中医药治疗黄体不健不孕症的临床研究进展

1949年Jone首先提出黄体功能不足（Luteal Phase Defect，LPD）的概念，它是指因黄体发育不良或过早退化使孕酮分泌不足或子宫内膜对孕酮反应性降低而引起的分泌期子宫内膜发育迟缓或停滞，或基质和腺体发育不同步，不利于受精卵种植和早期发育，而引起不孕、流产及月经紊乱等现象，是造成女性不孕的主要原因之一[1]。LPD在育龄妇女中自然发生率为5%左右，在不孕妇女中为10%，为此，国际妇产科学会已将此列为重点研究课题[2]。现代医学对该病的治疗主要局限于孕激素替代治疗及使用克罗米酚、HCG促进黄体功能，疗效不显著而且副作用大。黄体不健所致不孕属中医“无子”、“断绪”的范畴，相较而言，祖国医学应用中医辨证分型、中药人工周期、中医外治、中西医结合等多种治疗方法，配合心理治疗大大提高了临床受孕率。兹重点将近期文献报道综述如下。首都医科大学附属北京妇产医院中医科杨维

1病因病机：

肾精气是人体生长发育的根本，任何因素干扰了肾、天癸、冲任脏腑的气血阴阳消长，使胞宫藏泻失常，影响了月经周期性节律性的变化，均可导致不孕。王氏[3]认为肾气滋发五脏，肾虚气化无力，脏腑阴阳气血耗损，影响气血的正常运行而致瘀，且因病程迁延，有“久病必虚，久病兼瘀”之说，肾虚瘀阻是发病的基础。党氏[4]和范氏[5]主张LPD是由于排卵后基础体温上升缓慢或上升幅度小或高温相维持时间短，在阴转阳的过程中肾失温熙，肝郁失疏，导致阴转阳迟缓，阳气不及，不能达到正常的阴阳平衡状态所致。张氏等[6]认为“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物”，LPD均表现为肾虚，绝大部分(92%)兼有气虚、血虚或气血两虚。

现代医学认为LPD由多种原因造成，如：高PRL血症、子宫内膜异位症、放环或流产后子宫内膜释放前列腺素增加、不合理应用克罗米酚和HCG以及子宫内膜受体缺乏或反应不良等，并从病生理的角度提出了假黄体功能不全（PLI）的新名词。戴氏[7]通过实验证明LPD患者的子宫内膜孕酮受体在黄体期并未低于正常，其子宫内膜分泌延迟的出现与黄体期内膜孕酮受体含量无关，而是卵巢所产生的孕激素低下使形成的激素受体复合物不足，最终导致了内膜分泌延迟。PLI患者黄体中期子宫内膜孕酮受体含量明显低于正常组，孕酮受体的低下必然导致子宫内膜分泌延迟而不孕。

2辩证分型治疗：

于氏[8]主张从肝论治，将患者分为气滞血虚型，药用《叶氏女科》合欢丸加减（当归,熟地,茯苓,白芍,炒枣仁,远志,香附,甘草等）；气滞血瘀型，药用《医林改错》血府逐瘀汤加减（当归,生地,桃仁,红花,枳壳,赤芍,柴胡,甘草,川芎,牛膝等）；气滞痰阻型，药用《医方集解》启宫丸加减（川芎,白术,半夏,茯苓,神曲,陈皮,甘草等）；气滞肾虚型，药用《傅青主女科》开郁种玉汤加减（当归,香附,白术,茯苓,白芍,山茱萸,熟地等）。并配伍促黄体方（淫羊藿,肉苁蓉,鹿角胶,山药,川断,巴戟天,寄生,蛇床子,覆盆子,紫河车）中的3～5味。10～15剂为1疗程，治疗1～3个疗程，观察期1年。34例患者中，治愈26例，好转5例，无效3例，对经前乳胀、胸闷胁胀、精神抑郁等症状缓解较快，改善排卵功能和黄体功能时间较长。

3专方专药治疗：

周氏[9]和钱氏[10]等在基础体温开始升高时服用补肾调肝的助孕合剂(当归,二芍,淮山药,山萸肉,鹿角片,菟丝子,醋炒柴胡等)，至月经来潮停服。3个月为1疗程，1～4疗程后总有效率为94.51%。此方可以显著改善BBT高温相以及子宫内膜分泌不良的状态。并通过药效试验验证能明显对抗胃复安所致大鼠PRL的升高，具有降低PRL的作用。能明显升高大鼠血清E2，减轻大鼠子宫的脏器系数。范氏[5]于月经周期第6天开始口服五子衍宗丸加减（菟丝子,覆盆子,枸杞子,车前子,五味子,熟地黄,当归,炙首乌,炒白芍,陈皮,砂仁），每天1剂，连服6天。BBT上升后第2天加淫羊藿、艾叶、紫河车粉，隔日1剂，共服6剂。3个月经周期为1疗程，连用1～2个疗程，疗效显著。潘氏[11]自月经周期第15天服用温补肾阳的助黄体生成汤（菟丝子,桑寄生,山药,阿胶,黄芪,仙茅,仙灵脾,覆盆子,党参,甘草），每日1剂，连服10剂，3个月经周期为1疗程，总有效率达91%。孟氏[12]于体温升高后第2天开始用补肾益精血的助黄汤(熟地,何首乌,枸杞子,玄参,麦冬,丹皮,益母草,覆盆子,菟丝子,淫羊藿,巴戟天)至下次来月经，总有效率79.16%。

4中药人工周期治疗：

蔡氏[13]用补肾疏肝序贯法治疗。月经第5～14天，治以补肾疏肝、养血填精之剂（当归,熟地,白术,川芎,丹参,菟丝子,萸肉,仙灵脾,柴胡,广木香,白芍）；第15～28天，治以温肾疏肝之剂（当归,熟地,白术,白芍,菟丝子,萸肉,仙茅,仙灵脾,巴戟天,鹿角片,丹皮,柴胡）。每日1剂，妊娠率71.88%，总有效率90.63%。孙氏[14]于月经干净后服六味地黄汤合二至丸加味，共6剂；排卵后方投六味地黄汤合二仙汤加减，共服6剂，连服3个月经周期(1个疗程)，总有效率为97%。刘氏[15]等遵夏桂成“肾阳虚”之理论，提出补肾调周法：于月经周期6～12日用滋肾生肝饮（当归,熟地黄,山药,山茱萸,牡丹皮,茯苓,川续断,白术,柴胡）7剂；月经周期13～19日用补肾促排卵汤（鹿角片,当归,二芍,山药,山茱萸,熟地,丹皮,茯苓,续断,菟丝子,五灵脂）7剂：月经周期20～28日用毓麟珠加减（鹿角片,熟地,当归,白芍,山药,丹皮,茯苓,续断,苍术,五灵脂,香附）9剂；月经期方选五味调经散加减（苍术,香附,丹皮,山楂,丹参,赤芍,泽兰,五灵脂,益母草）5剂，总有效率为93.75%。钟氏[16]主张卵泡期温肾健脾养血（党参,白术,白芍,当归,熟地,菟丝子,何首乌,鹿角霜,肉苁蓉,淫羊藿）；黄体期治以补肾疏肝（柴胡,白芍,当归,菟丝子,肉苁蓉,白术,香附,枸杞子,山萸肉,甘草）；若基础体温上升达18天治以补肾益气,养血安胎（菟丝子,桑寄生,熟地,阿胶,党参,白术,白芍,覆盆子），治疗同时配合心理和行为的指导，3个月为1疗程，总有效率为93.75%。

5中西医结合治疗：

鲍氏[17]在口服紫河车胶囊的基础上，月经第1~5天用调经方（党参,生地黄,熟地,当归,川芎,赤芍,红花,香附,丹参,益母草）；第6～10天用促卵泡方（当归,熟地,山萸肉,黄精,菟丝子,巴戟天,白术）；第11～15天用促排卵方（当归,川芎,赤芍,丹参,香附,川椒,泽兰,地鳖虫）；第16～25天用促黄体方（当归,熟地,白芍,白术,山药,紫石英,杜仲,菟丝子,巴戟天）。加用西药（HCG1000μ,黄体酮10mg），治愈14例，好转6例。毛氏[18]采用辨证分期方法，月经期养血和血（熟地,当归,川芎,白芍,黄芪,枸杞,香附）；排卵期温阳补肾行气活血（仙灵脾,仙茅,巴戟天,菟丝子,枸杞,蛇床子,当归,泽兰,柴胡,皂刺,制香附）；黄体期龟鹿二仙汤加减（龟板,鹿角胶,仙灵脾,仙茅,益智仁,菟丝子,枸杞,覆盆子,蛇床子）或加味逍遥散加减（柴胡,当归,白芍,丹皮,炒山栀子,生地,桃仁,红花,茯苓,白术,薄荷)。配合西药（克罗米酚50mg/日或HCG1000μ~5000μ/日），总有效率为88.5%。张氏[6]等比较了中药组（月经第5天口服:菟丝子,覆盆子,枸杞,二地,山萸肉,黄芪,当归,巴戟天,山药,枳壳,鸡血藤,女贞子;排卵后口服:黄芪,当归,菟丝子,覆盆子,枸杞子,熟地,泽兰,紫河车,茺蔚子,郁金,白芍,肉苁蓉,山萸肉）；西药组（克罗米芬50mg/日,HCG1000～2000iu）和中西结合组，三组总有效率分别为83.9%、66.6%、94.7%。认为中药和中西结合组明显好于西药组，临床中医肾虚兼气血虚症状、月经不调症状、排卵功能和子宫内膜厚度明显改善。郑氏[19]用补肾活血中药（当归,熟地,鹿角霜,巴戟天,肉苁蓉,川断,枸杞子,菟丝子,淮山,紫石英,白芍等合少腹逐瘀汤）；配合心理疏导及西药（克罗米芬、HCG或溴隐停等），总妊娠率为65.7%。王氏[20]自拟中药（紫石英,花椒,川芎,续断,牛膝,当归,二芍,制香附,枸杞子,菟丝子,丹皮,桂心,淫羊藿）联合西药（克罗米芬50mg/日,乙烯雌酚0.25mg,HCG1000iu），有效率78.33%。

6心理治疗：

早在《内经》中就有“告之以其败,语之以其善,导之以其所,开之以其苦”的记载。李氏[21]等比较了单纯药物组和药物加心理治疗组，结果表明两组妊娠率有显著性差异。

7其他治疗：

刘氏[22]主张生物钟佳期受孕，每月双方各服6剂，连服3月（男：炙黄芪,熟地,党参,白术,茯苓,当归,丹参,枸杞子,菟丝子,砂仁,石楠叶,盐知母,甘草,柴胡；女：熟地,当归,白芍,山萸肉,川断,枸杞子,龟胶,鹿胶,丹参,盐知母)。女方于第3月排卵前口服排卵药（熟地,当归,白芍,桃仁,香附,泽兰,茺蔚子,红花,川芎）3剂,基础体温上升20天后服滋阴安胎之品(党参,白术,炙芪,阿胶,焦杜仲,菟丝子,川断,寄生,炙草,砂仁)，总有效率88%，年龄最大43岁。庞氏[23]等将中药（山萸肉,熟地,山药,白芍,甘草,龟板,干姜）研细末，以温水调成糊状（10g/次），涂以神阙穴，外盖纱布，胶布固定。月经第5天开始用药，8次为1疗程，痊愈86例，无效46例。

8实验室研究：

于氏[24][25]等观察了17例肾虚脾弱型LPD患者，宫腔镜检发现其宫腔内异常改变增多，尤以宫内膜苍白、肥厚，局部呈息肉样增生多见，认为这可能与肾虚气化不及，脾虚运化失职，脂膜、水湿滞于胞宫有关。其血中Zn、Cu含量偏低，而Cu含量相对偏高，Cu/Zn比值大于正常范围，应用温肾健脾的中药能明显提高此型患者血中微量元素Zn、Cu的含量，降低Cu/Zn比值，进而提出此可作为此类不孕症的临床诊断客观指标之一。王氏[26]研究了418例原发性不孕症患者子宫内膜活检，结果显示随着年龄的增长，正常内膜相逐渐降低，孕激素不足的内膜相逐渐增高，提示卵泡发育欠佳，黄体功能不健有明显的年龄差异。从而指出原发不孕患者应尽早求医，以免错过生育的最佳生理时期。陆氏[27]研究LPD患者排卵期宫颈黏液，其中IL1β水平明显升高，提示生殖道宫颈局部处于细胞免疫激活状态，对于精子在女性生殖道中运行、精卵结合及早期胚胎着床可能产生不利作用，这可能与LPD的发生及其不孕关系密切；TNFα水平升高，提示LPD患者排卵期生殖道局部巨噬细胞处于激活状态，局部分泌的TNFα可通过影响精子和(或)胚胎功能而对生殖过程产生负性作用。认为在排卵期检测宫颈黏液TNFα、IL1β，可作为不孕患者一种预测黄体功能的检测手段，将有助于深入研究LPD的病因、诊断和治疗，可望提高人类助孕技术的成功率。

9结语：

LPD不孕症是妇科常见病、疑难病，随着与日俱增的工作压力，快速的生活节奏而有逐年增多的趋势。现代医学虽然通过实验室的研究，不断从微观揭示出LPD不孕症的发病机理，但仍无法找到满意的治疗方法，因此，在治疗领域中医药以其良好的疗效、极低的副作用首当其冲。但近期文献报道中，大部分样本含量略显不足；虽注重设立了对照组，但在研究中无一例采用盲法对照，不能有效的避免观察者和受试者的主观性；治疗中一律按照患者月经周期为30天用药，并未论及个体差异情况，这些无疑使研究结果的客观性、准确性、可信度受到影响，若能克服这些不足，将中医药治疗LPD不孕症的结论更具有科学性。