硬纤维瘤药物治疗最新进展-2018年3月

硬纤维瘤是一类十分特殊的疾病，它属于局部侵袭性肿瘤，如果治疗不当将带来灾难性的后果，所以在刚发现硬纤维瘤后一定要综合多个因素制定合理的治疗方案，合理的方案是有效合理治疗的保证。本文对硬纤维瘤药物治疗方面最新进展进行综述，如果大家对于用药方面有何问题欢迎通过网站或门诊进行交流。北京大学人民医院骨肿瘤科姬涛

硬纤维瘤，也被称为侵袭性纤维瘤病，韧带样纤维瘤病，纤维瘤病等，是局部侵袭性肿瘤，没有转移和去分化现象。虽然该类疾病不发生转移，但对重要解剖结构和/或器官的侵袭可能导致严重的后果，有些情况下是危及生命的，特别是在家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者出现腹腔内硬纤维瘤常很难治疗。

由于硬纤维瘤不会出现转移，局部控制（手术和放疗）一直是该肿瘤的主要治疗手段。然而，手术彻底切除依旧有着非常高的复发率。目前大家公认的方法是系统治疗，多学科参与，个体化的治疗方法，从而实现对于每位患者的科学疾病管理方法，对于不合并FAP的散发的硬纤维瘤，96%的患者都可以获得很好的控制，甚至是对于肠系膜等复杂部位的肿瘤。

1、如何进行药物治疗：

目前并没有针对无法切除的硬纤维瘤有大家广泛认可的诊疗指南，目前对于无法切除的或腹腔内的硬纤维瘤患者更多的采取药物治疗。这类患者如果进行手术切除的话讲带来巨大的功能丢失，严重影响患者生活质量。

药物治疗适应证：

1、不可切除的硬纤维瘤

2、反复复发的有症状的局部硬纤维瘤

3、FAP患者合并腹腔内或肠系膜硬纤维瘤规范观察（无任何干预）后

由于肿瘤的浸润性生长特点，腹腔内肠系膜处的肿瘤包裹肠系膜血管，很少能获得切缘阴性（R0）的切除。对于FAP患者，手术可能会刺激肿瘤生长，FAP患者术后复发的中位时间为2.3年。并且复发的特点是“越来越频繁”、“范围越来越大”在手术野所有部位均可能出现复发，并且有研究表明，多次手术后的复发硬纤维瘤对于药物治疗反应率差。

基于这些现象和研究结果，美国结肠和直肠外科医生学会（ASCRS），美国临床肿瘤学会（ASCO）/外科肿瘤学会（SSO）联合工作组均建议：对于Gardner综合征、腹腔内硬纤维瘤患者，如果肿瘤较大，缓慢生长，累及肠系膜或包裹肠系膜血管和器官的情况下，建议保守治疗而非手术切除。所以对于没有合并严重症状、非快速生长的硬纤维瘤，一般建议尝试非化疗药物的全身治疗。

2、如何选择药物：

药物治疗可大致分为细胞毒性化疗（即传统意义上的化疗）和毒性较小的靶向治疗（如激素治疗、非甾体抗炎药、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等。初始治疗的选择取决于患者就诊时的症和病史。一般对于症状严重且危及重要功能应采取细胞毒性药物化疗（传统的化疗方法）；如果症状不重，且肿瘤进展不快的情况下一般采取激素治疗、NSAID治疗或TKIs。这包括FAP患者，腹腔硬纤维瘤，瘤体较大，生长缓慢，累及肠系膜，包囊血管或器官。

3、药物治疗评估：

由于硬纤维瘤生长缓慢，对全身治疗一般反应也较慢，一般需要6-8个月甚至更长时间才能看出效果。在某些情况下，放弃药物治疗后才反映出治疗效果，这类患者往往会在停药后出现肿瘤变大，进而再出现肿瘤缩小现象。作者一般对全身治疗的患者每2-3个周期评估一次（一般每2-3个月），在最初的治疗过程中，肿瘤稳定没有缩小或轻微变大并非治疗失败。一般症状缓解就是继续用药的依据，不需要肿瘤尺寸一定缩小才考虑继续用药。

一、非细胞毒性药物治疗：

1、抗雌激素治疗

基于两个现象我们认为硬纤维瘤与激素有关：1、硬纤维瘤发病女性中比男性更常见；2、妇女在怀孕期间出现腹壁硬纤维瘤，分娩后随着激素水平变化出现肿瘤缩小缓解。这些现象是抗雌激素治疗的依据，1983年首次报道了激素治疗无法切除、有症状的硬纤维瘤的结果。他莫西芬用于治疗Gardner综合征患者合并转移性腺癌患者。有些多发性、肿块较大、疼痛的硬纤维瘤患者，用药后1周患者的疼痛就明显减轻了，随后肿瘤减小。但激素治疗仅为病例报告和一些小规模报告。

至于具体的作用机制，如他莫西芬的确切作用机制在很大程度上仍然是未知的。硬纤维瘤是可以表达雌激素受体的，特别是雌激素受体β，这可能是其治疗有效的原因。另一种可能的机制是，激素药物的连锁反应，即激素抑制后引起的生长信号或细胞因子下调。

他莫昔芬和其它选择性雌激素抑制剂（SERM），他莫昔芬目前是硬纤维瘤最常用的选择性雌激素受体调节剂。一般来说，他莫昔芬有15-20%的客观的反应率，另外还有25-30%的患者出现症状缓解或疾病稳定，因此临床受益率约为50%。

在一项最大的报告中，20例进展期硬纤维瘤使用它莫西芬或托瑞米芬，患者有效率为65%（疾病稳定、部分或完全的反应）。[Eur J Cancer.1992;28A(6-7):1014]。在另外一组病例中，44例孤立硬纤维瘤患者接受托瑞米芬治疗，11例例部分缓解，29例肿瘤稳定。托瑞米芬作为一线治疗或他莫昔芬治疗失败后均表现出较好的临床反应。雷洛昔芬作为一种SERM也有一定抗肿瘤作用，13例家族性腺瘤性息肉病合并腹腔内硬纤维瘤患者接受雷洛昔芬治疗，13例均有效果，8例CR。

其它激素治疗-其他用于治疗韧带样纤维瘤的药物包括甲地孕酮等。

2、非甾体类抗炎药

最初报道非甾体类抗炎药物有效的在1980年，之后一些小宗病例报道了该药物的有效性。在较大的克利夫兰报告的病例中，14例患者接受舒林酸治疗，反应率为86%。这些研究均无后续报道。

3、抗激素+NSAIDs联合治疗

研究的数据表明，激素联合NSAID治疗比单药反应率高，

11例FAP合并硬纤维瘤的患者接受联合治疗的反应率为65%（稳定或缓解），但对于既往接受过外科切除的患者，反应率要低。8例散发型硬纤维瘤患者中，有5例(63%)稳定，1例(13%)完全缓解，1例(13%)在术后给予联合治疗持续无复发生存。因此，在这项研究中，至少65%的FAP合并硬纤维瘤患者和75%的散发硬纤维瘤患者通过联合治疗获得临床受益。

4、络氨酸激酶抑制剂（TKIs）

伊马替尼

越来越多的病例报告络氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼用于硬纤维瘤患者：

在一项大规模多中心II期临床研究中，51例患（45例可评价）中43例（84%）达到了主要终点，并为临床收益（16周内CR或PR，或SD持续16周）。3例患者PR，3年无病进展生存率为58%，5例患者治疗持续4年仍维持疾病无进展。法国的肉瘤研究组（FSS）通过对40例局部治疗失败的患者给予伊马替尼治疗，并证实了其有效性。在35位可评估患者中，通过3个月观察，结果为1例CR，3例PR，28例SD，3例进展。有一个完整的和三个部分的反应，28个有稳定的疾病，3个病人进展。6、9和12个月的无病进展率分别为80%，69%，67%。德国多学科肉瘤协作组（GISG）一项类似的II期临床研究纳入38名无法切除的患者。6、9、12、18和24个月的无病进展率分别为65%、65%、59%、53%和45%，总体反应率为19%。

伊马替尼治疗硬纤维瘤的机制尚不十分清楚，但与一些受体突变有关，如c-kit，PDGF-α等。一些研究发现PDGFR-α和PDGFR-β激活与自分泌/旁分泌有关。这可能与TKIs治疗硬纤维瘤有关。因此，伊马替尼可以作为一种硬纤维瘤治疗的药物，对于激素治疗失败的患者应考虑使用TKIs。对大多数病人来说，伊马替尼的毒性比阿霉素为主的化疗副作用要小，但反应率较细胞毒性治疗可能低一些。

其它酪氨酸激酶抑制剂

索拉非尼是一种多靶点的TKI，可以抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸。一项研究中26例患者接受索拉非尼治疗，接受治疗前23例为疾病进展，2例细胞毒性化疗药物最大获益状态。26例患者中，6例（25%）PR，17例SD，目前正在进行III期安慰剂对照研究。

帕唑帕尼-Pazopanib的回顾性研究发现，在8例患者中3例PR，5例SD。

γ分泌酶抑制剂（GSI）-PF-03084014是一个γ分泌酶抑制剂，可能对硬纤维瘤有较好的抗肿瘤作用。在一项开放II期临床研究中，17例进展期硬纤维瘤（59%的患者接受过TKI治疗）接受PF-03084014 150mg口服，一天两次，3周一周期。5例PR（29%），11例（65%）SD，仅有3级毒性，但胃肠道不良反应（1-2级）如腹泻、恶心、口干、口腔黏膜炎等较为常见。

干扰素-没有大规模的研究证明其在硬纤维瘤肿瘤治疗中的作用。

二、细胞毒性化疗

化疗常规理论认为，良性、缓慢生长肿瘤通常被认为是对细胞毒性化疗无效的。然而这条并不适用于硬纤维瘤。对于硬纤维瘤治疗，化疗是有效的对于以下情况化疗带来收益多与副作用：

符合以下所有标准的无法切除的硬纤维瘤：1、缓慢渐进但有症状的肿瘤，放疗失败的情况，非细胞毒性治疗（激素治疗/NSAIDs）失败的病例；2、迅速进展，无法切除。

由于非细胞毒性治疗副作用较小，一般对于进展期的硬纤维瘤才考虑进行细胞毒性化疗治疗。尽管被作为进展期挽救性治疗方案，但化疗有着良好的反应率，不同报道的反应率从17%到100%不等，中位反应率为50%。化疗可以明显改善功能，缓解症状，如疼痛减轻等。

1、单药治疗：

使用蒽环霉素是最常用的药物，包括阿霉素，脂质体阿霉素等。单药反应率的报道超过75%。

2、多药方案：

对于其它治疗失败的患者可以考虑进行多药联合化疗治疗，以阿霉素为主的多药联合方案最为常见，响应率40-100%。非阿霉素方案主要为用甲氨蝶呤（MTX）和长春碱（长春花碱）的组合的周方案。

阿霉素为主的化疗方案：该方案较单药及非细胞毒性化疗有更高的反应率，但毒性更大。阿霉素+达卡巴嗪（DTIC）是最常用的方案。化疗的最佳持续时间尚不清楚。

甲氨蝶呤+生物碱：

一些研究结果包括两个II期临床试验（1个成人1个儿童）结果显示临床收益率为70-100%。在儿童II期试验中，远期控制率较低，约30%。

60%的患者完全反应[67]。

3、治疗时间

对于细胞毒性和非细胞毒性药物，治疗的持续时间应以毒性和治疗反应为基础。如上所述，硬纤维瘤反应慢，有时会对影像学评估带来困难，由此决定治疗时间较为困难。目前没有证据支持最佳治疗时间，也没专家共识。对于非细胞毒性药物治疗，一般在没有药物副作用出现的情况下就一直维持治疗，如果出现毒副作用就停止用药。对于细胞毒性药物，剂量限制毒性效应一般会随时间推移积累，持续时间将决于具体方案：阿霉素为主方案一般为6-8个周期；甲氨蝶呤和长春花碱的周方案由于毒性较低，通常持续一年。

复发或治疗失败的病例

对于有效治疗方案停止后的复发或进展可以考虑使用相同方案，但要综合一些因素包括：疾病进展时间，前次方案毒副作用，患者是否有手术和放疗机会。相同的方案治疗效果一般会相似，但相关的毒副作用可能或累积。

总结

因为韧带肿瘤缺乏转移潜能，主要治疗方式仍是局部治疗，如手术和放疗。

1、对于有症状的、不可切除的、或肿瘤切除带来的功能丢失严重影响患者生活质量（如腹腔内，肠系膜等处）。对于多次局部治疗失败的患者应考虑药物治疗。

2、对于无症状的患者来说，药物治疗前密切观察也是一种选择。

3、药物治疗可大致分为细胞毒性化疗和非细胞毒性化疗，如激素治疗、NSAIDs、TKIs。治疗的选择取决于症状和病史。

对于没有症状患者一般可以考虑规范的观察评估；

对于大多数有症状患者但并不严重的患者首选非细胞毒性药物治疗，一般数月后方可观察到疗效，并且用药至疾病进展；

对于症状明显，治疗强度要求高的患者可考虑化疗（证据等级2C），阿霉素为主的方案反应率高于MTX为主的方案，但无病进展维持时间不确定哪种方案更有优势。

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