血浆置换治疗不同病因血栓性微血管病的效果观察

【摘要】

目的：分析不同病因的血栓性微血管病（TMA）患者的临床特点，血浆置换（PE）治疗效果及预后，以提高对这一组疾病及其治疗的认识。北京大学人民医院肾内科赵新菊

方法：回顾性分析作者医院2005-2013年间收治的经过血浆置换治疗的血栓性微血管病患者的临床表现、实验室检查、治疗、随访及预后等资料。

结果：共22例患者，男：女比为9：13，平均年龄为33.1±13.8岁。2例为原发性TMA，病程呈良性，PE治疗效果好，长期存活率高；3例为系统性红斑狼疮相关TMA，肾脏损害重，需要肾脏替代治疗，PE治疗完全缓解率及存活率为33.3%。17例为造血干细胞移植术后TMA，肾脏损害相对轻，均不需要肾脏替代治疗，对PE总体反应率41.1%，完全缓解率为17.6%，但长期预后差，存活率仅为11.8%。

结论：血浆置换治疗对原发TMA治疗效果最好；继发于系统性红斑狼疮及造血干细胞移植的TMA治疗效果不佳。原发者PE可作为一线治疗；对常规治疗方法无效的继发性TMA，PE可作为二线治疗推荐。

关键词：血浆置换；血栓性微血管病；血栓性血小板减少性紫癜；溶血尿毒综合征；造血干细胞移植； 

Therapeutic plasmapheresis for treating thrombotic microangiopathy of different etiology

ABSTRACT:

Objective：Analyze the clinical and laboratory characteristics, plasmapheresis response rate and outcomes in patients with thrombotic microangiopathy of different etiology. 

Methods：Retrospectively review all the patients diagnosed as TMA and accepted therapeutic plasmapheresis during 2005 and 2013 at our center. Their clinical, laboratory characteristics, treatments, follow-ups and outcomes were investigated．

 Results: Altogether there are 22 patients with 9 males and 13 females. The average age is 33.1±13.8y. Two of them are primary or idiopathic TMA with benign course, excellent responses to PE treatment (100%) and high survival rate. Three of them are SLE related TMA with severe kidney damage and need renal replacement therapy. The relief rate of PE treatment and survival rate is 33.3%. There are 17 hematopoietic stem cell transplantation associated TMA patients. Their kidney injuries are mild and they don’t need renal replacement therapy. We found a response rate of 41.1% to PE, of whom 17.6% attained complete remission. The long prognosis in this group is poor and the survival rate is only 11.8%.

Conclusion: Responses are excellent with primary or idiopathic TMA while are poor in patients who presented with TMA secondary to underlying disorders. Plasmapheresis is a first-line recommendation for primary TMA. However, it can be concerned as a second-line therapy for patients with secondary TMA if they are resistant to routine treatments.

Keywords：plasmapheresis/ plasma exchange；thrombotic microangiopathy; thrombotic thrombocytopenic purpura； hemolytic uremic syndrome; hematopoietic stem cell transplantation.

讨论：

Moschowitz于1925年最早描述了TMA症状[7]，Symmers于1952年提出TMA概念。TMA本质上为内皮细胞损伤、管腔狭窄和微血栓形成的一组异质性疾病，导致内皮细胞损伤的原因均可引起本病，不同病因机制不同，治疗预后也不相同。

原发性TTP多与导致裂解vWF多聚体的金属蛋白酶ADAMTS-13活性缺乏(<< span="">正常5％) 或抑制性抗体产生有关[8-12]，HUS多与补体旁路途径的调节异常有关[12-14]；SLE-TMA可能与循环抗体及免疫复合物诱导内皮损伤及产生ADAMTS-13抗体有关[15]；而TA-TMA是在实体器官或造血干细胞移植后发生的相对少见的并发症，与多种原因导致内皮损伤有关。国外TA-TMA发病率报道为4.8％-9.5％，与原发性TTP不同，其ADAMTS-13活性正常[16]。与造血干细胞移植相关的TMA发生率0.5-76%不等[16-17]，平均5-15%，患者移植术前预处理方式、放疗、钙调磷酸酶抑制剂等药物治疗、感染（真菌、巨细胞病毒、腺病毒、细小病毒、人疱疹病毒-6、BK病毒）、移植物抗宿主病(GVHD)、凝血系统中纤溶酶原激活物抑制物-1（plasmihogenactivatorinhibitor-1，PAI-1），补体等因素均可造成内皮细胞损伤，出现内皮细胞肿胀及内皮下间隙增宽，激活血小板，导致微血栓形成[16]。目前普遍认为内皮细胞损伤是TA-TMA发病的共同通路。

临床上TMA病情凶险，如未经有效治疗，死亡率很高，PE治疗大大提高了原发TMA患者的存活率。但近年来继发TMA增多，PE治疗继发性TMA有效性尚不明确，目前国内无大宗的相关临床研究，国外研究也较少。新近发表的一篇关于SLE相关TTP的荟萃分析研究总结了1999-2011年文献报道的105例病例[18]，研究发现将患者按照预后分为死亡组及存活组，死亡组中100%患者同时合并肾脏及神经系统的损害，而存活组中二者同时存在的发生率为56.5%，提示肾脏及神经系统同时受累可能提示预后不良，本研究中的2例患者情况与其一致。该荟萃分析中超过80%的患者进行了PE联合糖皮质激素治疗，整体的缓解率为65.7%，高于本研究，考虑可能原因为：1.本研究病例数偏少，而且均为病情较重者；2.荟萃分析中总结了多篇病例报道，各研究采用诊断标准不同，例如，有些研究外周血破碎红细胞计数>1％即考虑诊断，由于诊断标准不同导致入选患者的病情差异。进一步可设计前瞻性研究，进行多中心、大样本资料的深入分析。

本研究中多数为继发于HSCT的TMA患者。国外研究表明：HSCT-TMA在造血干细胞移植术后的患者中并不少见，以亚急性或慢性TMA多见，患者在造血干细胞移植术后20-100天逐渐出现微血管病性溶血性贫血及血小板下降，肾功能中度受损。本研究中患者TMA最早于造血干细胞移植术后23天起病，最长可达9.7个月(296天)，与国外研究基本一致，部分合并轻中度肾损害，以轻度肾损害为主。2005年血液和骨髓移植(Blood and bone marrow transplant,BMT)共识及指南中总结了11篇PE治疗HSCT-TMA的研究[17]，其平均应答率为36.5%，死亡率为80%，与本研究结果相一致。目前仅有1篇前瞻性的研究评价PE对HSCT-TMA患者的获益情况，该研究中应答率为64%[19]。亦有研究分析影响PE治疗反应的因素，一篇关于儿童人群的研究对实施PE治疗时机进行了分析[20]。该研究共纳入10例患者，5例存活，存活组诊断TMA后开始PE治疗的中位时间为17天（4-25天），而死亡组开始PE治疗的中位时间为32天（17-73天），提示早期开始PE治疗可能对缓解病情有利。本研究HSCT-TMA组开始PE治疗时机较早，82.4%患者于诊断后7天内开始PE治疗，存活组与死亡组患者开始PE治疗的中位时间均为1天，故早期开始PE治疗能否改善本组患者的预后尚有待于设计前瞻性研究进一步证实。另外，本研究揭示TMA部分缓解并不改善预后，应争取患者达到完全缓解。                                                                                                                                                              

本研究为国内首篇分析PE治疗不同病因TMA效果的研究，结果显示：需要PE治疗的三组患者完全缓解率及存活率之间差异有显著性，提示PE治疗原发TMA有效率最高，HSCT-TMA效果较差。但对于常规治疗无效的继发于SLE及HSCT的TMA者，PE可作为二线治疗方案。HSCT-TMA患者尽早开始PE治疗能够改善患者预后需要进一步研究证实。