2019NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南（第1版）》解读

2018年8月9日，美国国立综合癌症网络（national comprehensivecancer network，NCCN）公布了《2019 NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南（第1版）》，这是NCCN首次公布妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南。目前，NCCN与妇癌相关的指南有外阴癌、宫颈癌、子宫肿瘤（包括子宫内膜癌和子宫肉瘤）、卵巢癌（包括输卵管癌和腹膜癌）和妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南，尚缺阴道癌指南。现对《2019 NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南（第1版）》，进行简要解读。

1 葡萄胎的初始治疗

对于葡萄胎患者，首先需要进行全面的病史采集及体格检查，推荐的辅助检查包括盆腔超声、胸部X线检查（如果胸部X线提示转移，初次清宫后就按照妊娠滋养细胞肿瘤处理）、人绒毛膜促性腺激素（humanchorionic gonadotrophin，hCG）定量检测、全血细胞分析、肝肾功能、甲状腺功能、血生化检查及血型筛查。如果Rh阴性，需要给予抗D免疫球蛋白。

治疗前可根据患者有无生育需求选择：（1）负压吸宫和刮宫术，手术最好在超声监测下进行。（2）全子宫切除术。

1.1    负压吸宫和刮宫术    先吸宫，然后用最大号刮匙刮宫。吸宫开始后可以使用子宫收缩药物。有发生葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤（post-molar gestational trophoblastic neoplasia，post-molar GTN）高危因素且无法进行hCG随诊或hCG随诊结果不可靠的患者，可以考虑在清宫时给予甲氨蝶呤（MTX）或放线菌素D（Act-D）预防性化疗。发生葡萄胎后GTN的高危因素包括：年龄＞40岁，hCG>100 000 U/L，子宫异常增大，黄素化囊肿直径＞6 cm。

1.2    全子宫切除术    对于年龄较大或无生育要求的葡萄胎患者，可以考虑进行全子宫切除术。

1.3    随访    经清宫或全子宫切除诊断为完全性或部分性葡萄胎后需要进行随访。治疗后1个月进行病史采集和体格检查；治疗后每1~2周行hCG检测直到正常，然后继续检测hCG至连续3次正常后，每3个月1次，共2次。在监测过程中，如hCG变化水平提示葡萄胎后GTN，则按葡萄胎后GTN处理。

1.4    葡萄胎后GTN的诊断    具有下述条件之一即可诊断葡萄胎后GTN：（1）hCG水平至少3周连续4次测定呈平台（±10%）。（2）hCG水平至少2周连续3次测定上升（≥10%）。（3）hCG水平在葡萄胎清宫后6个月仍未正常。（4）组织病理学诊断为绒癌。（5）出现转移病灶。

1.5    葡萄胎后GTN的初始治疗    治疗方法需依据临床特征、诊断手段以及病灶部位而定。

依据hCG水平诊断的葡萄胎后GTN，在治疗前需要进行病史采集和体格检查，以及盆腔多普勒超声和胸部X线检查。盆腔多普勒超声用于排除妊娠，测量子宫大小，确定子宫内肿瘤的体积和血供。若胸部X线检查正常，则不需要进行其他影像检查即可开始治疗；若胸部X线检查提示转移，则需要进行盆腹腔CT扫描和脑部MRI。初始治疗方法根据是否存在子宫外转移而定。若无子宫外转移，可以考虑再次扩宫和刮宫或者全子宫切除术，术后每2周检测1次hCG，直至连续3次正常后，改为每月检测1次，连续监测6个月。若监测过程中hCG 持续高水平（平台或上升），则需要化疗。若存在子宫外转移，直接给予化疗。

依据组织病理学诊断的绒癌和出现转移性病灶的GTN，直接按照GTN处理。

2   GTN的分期和预后评分系统

采用国际妇产科联盟（FIGO）分期系统（见表1），预后评分系统见表2。

3 滋养细胞肿瘤的初始治疗

治疗前需行下列检查：（1）病史采集和全面体格检查，为避免出血的风险，不推荐对下生殖道可见病灶进行活检。（2）全血细胞分析、肝肾功能、甲状腺功能和生化检查。（3）影像学检查：胸、腹和盆腔增强CT，如果有增强的禁忌证，可考虑进行其他的影像学检查如MRI。若有肺转移，则行头颅增强MRI或CT检查，其中首选增强MRI以及盆腔超声或MRI的影像检查。（4）hCG测定：若hCG升高但影像学检查没有发现疾病证据，考虑可能存在幻影hCG（指由于人体内存在能与动物抗体结合的嗜异性抗体，从而造成假性低水平升高的hCG），此时需要与实验室检测人员沟通，采用连续稀释法或比较血清和尿液hCG，以鉴别幻影hCG。若hCG升高但高糖基化hCG正常，则可以诊断静止期GTN，不需要治疗。（5）确定FIGO分期和预后评分。

根据上述检查可将GTN大致分为以下3种情况：（1）低危GTN，即预后评分＜7分者。（2）高危GTN，即预后评分≥7分的FIGO Ⅱ~Ⅲ期和任何评分的FIGO Ⅳ期者。（3）中间型滋养细胞肿瘤，即胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental sitetrophoblastic tumor，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid  trophoblastic tumor，ETT），它们不适合应用预后评分系统。

3.1    低危GTN的治疗    用单药方案化疗，可选择的药物包括MTX和Act-D。

3.1.1    治疗中监测    每2周在开始每疗程治疗前监测hCG，hCG监测过程中涉及以下3个定义：（1）hCG水平呈平台是指经过2个疗程（共4周）的化疗后，hCG水平变化＜10%。（2）hCG水平上升是指经过1个疗程（共2周）的化疗后，hCG水平升高＞10%。（3）初始化疗反应不好是指连续3个疗程（共6周）化疗后hCG水平呈平台（变化＜10%）或连续2个疗程（共4周）化疗后hCG升高（升高＞10%）。根据hCG水平变化指导后续处理，在监测过程中可能出现以下3种情况：（1）化疗后hCG下降至正常。然后继续化疗2个疗程（共4周），停止化疗。（2）对初始化疗反应较好，但随后hCG下降呈平台或下降后再次上升，则可更改为初始治疗时没有使用过的另一种单药方案。如果之前用MTX可更改为Act-D，之前用Act-D可更改为MTX。如果白细胞计数（WBC）＜3.0×109/L或中性粒细胞计数（ANC）＜1.5×109/L或持续存在1度以上的黏膜炎，则不能开始MTX或Act-D化疗。若病灶局限于子宫且无生育要求时，可考虑同时行全子宫和双侧输卵管切除术，即使存在卵巢黄素化囊肿，手术时也可以保留双侧卵巢。如果经过更改单药化疗和全子宫双输卵管切除术后hCG水平仍然呈平台或上升，则需再次评价转移情况并改为依托泊苷、MTX、Act-D、环磷酰胺和长春新碱（EMA/CO）联合化疗。（3）对初始化疗反应较好但随后出现hCG水平快速上升或对初始化疗反应不好，则需将单药化疗更改为EMA/CO联合化疗，并再次评价转移情况，同时考虑行全子宫和双侧输卵管切除术。若更改为EMA/CO联合化疗后hCG水平仍然呈平台或上升，则改用依托泊苷和（或）铂类为基础的化疗方案。可能的情况下，考虑联合手术切除耐药病灶，尤其是子宫切除术和肺叶切除术。需要特别注意的是，在化疗过程中不需要进行全血细胞分析和血生化指标的检查，只需要在开始每次化疗前检查即可。

3.1.2    随访及避孕    每个月监测hCG，持续12个月。同时采取避孕措施，推荐选用口服避孕药。原因在于口服避孕药可以抑制内源性黄体生成激素（LH）和卵泡刺激素（FSH），而这两种激素可以干扰低水平hCG测定。

3.2    高危GTN的治疗 

3.2.1    EMA/CO方案化疗。

3.2.2    脑转移者    可考虑：（1）增加MTX和叶酸的剂量。将EMA/CO方案中MTX输注剂量增加为1000 mg/m2，在输注开始32 h后给予叶酸，叶酸的剂量为30mg，每12 h 1次，共3 d。（2）考虑头颅放疗。全脑放疗（总量30 Gy，分割为15次，每次2.0 Gy）或者头颅立体定向放疗±鞘内注射MTX。

3.2.3    广泛转移且预后评分＞12分者    可考虑先给予低剂量依托泊苷和顺铂（EP）方案诱导化疗，1~3个疗程后，再予以EMA/CO方案化疗。

治疗期间，每2周检测1次hCG，可能出现以下3种情况：（1）hCG下降至正常。（2）EMA/CO化疗反应好，但随后出现hCG持续低水平平台或者缓解后复发，则更改化疗方案为依托泊苷、MTX、Act-D、依托泊苷和顺铂方案（EMA/EP）或依托泊苷、顺铂、依托泊苷、MTX和Act-D 方案（EP/EMA）。如对更改后的EMA/EP或EP/EMA反应不好，则考虑进一步更改化疗方案为含有博来霉素或异环磷酰胺或紫杉醇的以依托泊苷和（或）铂类为基础的方案。可能的情况下，同时考虑切除化疗耐药病灶。（3）对EMA/CO方案反应不好，直接更改化疗方案为含有博来霉素或异环磷酰胺或紫杉醇的以依托泊苷和（或）铂类为基础的方案。可能的情况下，同时考虑切除化疗耐药病灶。

经以上治疗hCG降至正常后，继续化疗2~3个疗程，然后每个月监测hCG，持续12个月。

3.3    中间型滋养细胞肿瘤的治疗    中间型滋养细胞肿瘤的处理需要根据有无转移性病灶而定。

3.3.1    无转移性中间型滋养细胞肿瘤（Ⅰ期）    行全子宫切除术±盆腔淋巴结活检。PSTT或ETT临床Ⅰ期患者发生盆腔淋巴结转移的概率为5%~15%，在进行全子宫切除术时可考虑行盆腔淋巴结活检，尤其对于病灶较大、浸润深度较深者。术后具有不良预后因素者考虑系统治疗，不良预后因素为距前次妊娠的时间间隔≥2年、深部浸润、有坏死、有丝分裂指数＞5/10个高倍视野。如无不良预后因素，术后直接观察。

3.3.2    转移性中间型滋养细胞肿瘤    行全子宫切除术，如有可能，切除转移性病灶。同时给予含有铂类和（或）依托泊苷的方案如：（1）EMA/EP。（2）EP/EMA。（3）紫杉醇，顺铂、紫杉醇和依托泊苷方案（TP/TE）。（4）博来霉素、依托泊苷和顺铂方案（BEP）。（5）依托泊苷、异环磷酰胺和顺铂方案（VIP）。（6）异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷方案（ICE）。（7）其他对耐药性GTN有效的方案或药物：程序性细胞死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂或其配体-1（programmeddeath-ligand 1，PD-L1）抑制剂，氟尿嘧啶+卡培他滨，吉西他滨±卡铂，大剂量化疗+外周血干细胞移植。以上方案的具体用法同高危GTN。化疗期间用粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulating factor，G-CSF）。

治疗期间监测hCG。hCG不能作为可靠标志物者用影像学检查进行监测，可考虑使用PET-CT进行随访，治疗结束时以及其后每6~12个月检测1次，共2~3年。随访期间，无转移性中间型滋养细胞肿瘤出现疾病复发或进展予以化疗；转移性中间型滋养细胞肿瘤出现疾病复发或进展予以化疗或给予最好的支持治疗。

4 化疗原则

4.1    低危GTN的化疗方案

4.1.1    MTX单药方案    MTX方案有：（1）MTX 0.4 mg/（kg∙d）（最大量25 mg/d），静脉滴注或肌肉注射，每日1次，第 1~5天，每14 d重复（1级证据）。（2）MTX 1 mg/（kg∙d），肌肉注射，第1、3、5、7天，叶酸15 mg口服，每次MTX用药后30 h，第2、4、6、8天，每14 d重复（1级证据）。

在应用MTX化疗时，需注意：（1）MTX连续化疗方案是低危GTN一线化疗标准方案。对于MTX毒性反应大或者有MTX应用禁忌证的患者，最常选用的二线方案是Act-D。（2）不推荐使用单次MTX方案，如MTX 30~50mg/m2肌肉注射，每周1次；或者MTX输注（例如300 mg/m2，连续输注超过12 h并联合使用叶酸），因为这2种方案的疗效较差。

4.1.2    Act-D单药化疗方案    Act-D方案有：（1）Act-D 10~12 μg/kg（或0.5 mg）静脉滴注，第1~5天，每14 d重复（1级证据）。（2）Act-D 1.25mg/m2（最大剂量2 mg），静脉推注，1次，每14 d重复（1级证据）。

在应用Act-D化疗时，需要注意Act-D脉冲给药方案不能用作MTX耐药的二线化疗或者诊断为绒癌患者的初始治疗方案。

4.2    高危GTN的化疗方案 

4.2.1    EMA/CO方案    每2周重复 。具体方案如下：依托泊苷 100 mg/m2静脉滴注，第1~2天；Act-D 0.5 mg静脉推注，第1~2天；MTX 300 mg/m2静脉滴注（超过12 h），第1天，也可以100 mg/m2静脉推注后立即200 mg/m2静脉滴注超过12 h；叶酸15 mg口服或肌肉注射每12 h 1次，共4次，MTX开始给药24 h后开始；环磷酰胺600 mg/m2静脉滴注，第8天，长春新碱1 mg/m2（最大剂量2 mg）缓慢静脉推注（＞5~10 min），第8天。为预防粒细胞缺乏性发热，或者预防治疗延迟，可以在每一疗程EMA/CO方案的第9~14天给予G-CSF 300 μg皮下注射。

对于脑转移者，MTX输注剂量增加为1000 mg/m2，在输注开始32 h后给予叶酸，叶酸的剂量为30 mg，每12 h 1次，共3 d。

4.2.2    低剂量EP诱导化疗方案    依托泊苷100 mg/m2静脉滴注，顺铂20 mg/m2静脉滴注，第1、2天，每7 d重复。对于具有肺、腹腔或颅内出血风险很大的广泛转移（预后评分>12 分）患者，通常先给予1~3个疗程的低剂量EP诱导化疗，然后再开始标准剂量的EMA／CO化疗。

4.2.3    EMA/EP    每2周重复。依托泊苷 100mg/m2静脉滴注，第1、2天，MTX 100 mg/m2静脉推注后立即200 mg/m2静脉滴注，超过12 h，第1天，叶酸15 mg口服或肌肉注射，每12 h 1次，共4次，MTX开始给药24 h后开始，Act-D 0.5 mg静脉推注，第1、2天，依托泊苷 100 mg/m2静脉滴注，第8天，顺铂 75 mg/m2静脉滴注，第8天，G-CSF 300 μg皮下注射，每个周期第9~14天。用此方案时，在极少数情况下，可通过省去EMA方案中第2天的依托泊苷和Act-D，来避免因骨髓抑制所致化疗延迟。

4.2.4    EP/EMA    每2周重复。依托泊苷 150mg/m2静脉滴注，第1天，顺铂 75 mg/m2静脉滴注，第1天，依托泊苷 100 mg/m2静脉滴注，第8天，MTX 300 mg/m2静脉滴注超过12 h，第8天，叶酸15 mg口服或肌肉注射每12 h 1次，共4次，MTX开始给药24 h后开始，Act-D 0.5 mg静脉推注，第8天，同时G-CSF 300 μg皮下注射，每个周期的第3~6天和第10~13天使用。对于有脑转移者，将EP/EMA方案中MTX输注剂量增加至1000 mg/m2，输注时间超过24 h，并在注射开始后32 h开始给予叶酸15 mg，每6 h 1次，共12次。

4.3    MTX耐药性高危GTN的治疗

4.3.1    TP/TE方案    每4周重复。 第1天，紫杉醇135 mg/m2静脉滴注和顺铂 75 mg/m2静脉滴注；第15天，紫杉醇135 mg/m2静脉滴注和依托泊苷 150 mg/m2静脉滴注；每2周交替使用。在第2天和第16天使用长效G-CSF 6 mg皮下注射。

4.3.2    BEP方案    每3周重复。博来霉素 30单位，静脉滴注，第1、8、15天，依托泊苷 100mg/m2静脉滴注，第1~4天，顺铂 20 mg/m2静脉滴注，第1~4天，长效G-CSF 6 mg皮下注射，第8天，或G-CSF 300 μg皮下注射，第6~14天。博来霉素的终身剂量不超过270单位。在开始治疗前应当行肺功能检查，并在使用博来霉素每4次后重复检查。

4.3.3    VIP方案    每3周重复。依托泊苷 75 mg/m2静脉滴注，第1~4天，异环磷酰胺 1.2 g/m2静脉滴注，第1~4天，美司钠 120 mg/m2使用异环磷酰胺前单次静脉推注，然后异环磷酰胺用药结束后再予以1.2g/m2静脉滴注，维持超过12 h，第1~4天，顺铂 20 mg/m2静脉滴注，第1~4天，长效G-CSF 6 mg皮下注射，第5天，或G-CSF 300 μg皮下注射，第6~14天。

4.3.4    TIP方案    每3周重复。紫杉醇 250 mg/m2静脉滴注，第1天，异环磷酰胺 1500 mg/m2静脉滴注，第2~5天，美司钠 300 mg/m2 静脉推注，用药时间为使用异环磷酰胺前给药1次及每天开始使用异环磷酰胺后的4、8 h分别给药1次，第2~5天，顺铂 25 mg/m2静脉滴注，第2~5天。

4.3.5    ICE方案    每3周重复。异环磷酰胺1.2 g/m2静脉滴注，第1~3天，美司钠 120 mg/m2使用异环磷酰胺前单次静脉推注，然后异环磷酰胺用药结束后再予以1.2g/m2 静脉滴注，维持超过12 h，第1~3天，卡铂按照曲线下面积（AUC）4计算用药剂量，静脉滴注，第1天，依托泊苷 75 mg/m2静脉滴注，第1~3天，长效G-CSF 6mg皮下注射，第4天，或G-CSF 300 μg皮下注射，第6~14天。

4.3.6    其他对耐药性GTN有效的方案及药物    PD-1/PD-L1抑制剂（例如：帕姆单抗，纳武单抗），氟尿嘧啶+卡培他滨，吉西他滨±卡铂，大剂量化疗+外周血干细胞移植。 

5 需要说明的几个问题

妊娠滋养细胞肿瘤指南是NCCN首次公布的指南，相对来讲还不完善，只有诊治流程，未有讨论部分，不利于读者进一步理解指南的内容和指南推荐的来龙去脉。该病发生率低，相对于欧美，我国以北京协和医院为代表的众多学者对该类疾病进行了长期、深入、系统的研究，积累了丰富的临床经验。以下是NCCN指南推荐值得商榷的地方：（1）对于葡萄胎的初始治疗中年龄较大或无生育要求的葡萄胎患者可以考虑进行全子宫切除术问题，我们认为需个体化处理。由于全子宫切除术不能减少继发葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤的风险，且宫腔内组织物未清除的情况下直接切除子宫，不仅增加手术难度，还有可能由于术前缺乏明确的病理诊断而导致治疗不当。最好还是先选择吸宫术，只有在子宫大出血时或病灶位于宫颈、宫角、子宫瘢痕等易发生大出血和（或）难以完全清除干净组织物的特殊部位时，才考虑直接进行子宫切除术。（2）指南中关于hCG变化在“1.4”和“3.1.1”中有出入。“1.4”（原文HM-2）中葡萄胎后GTN的诊断：（1）hCG水平至少3周连续4次测定呈平台（±10%）。（2）hCG水平至少2周连续3次测定上升（≥10%）。“3.1.1”（原文GTN-2）中：（1）hCG水平呈平台是指经过2个疗程（共4周）的化疗后，hCG水平变化＜10%。（2）hCG水平上升是指经过1个疗程（共2周）的化疗后，hCG水平升高＞10%。二者一致的地方是关于平台的定义，但是关于上升的幅度，1.4中为≥10%，而3.1.1中为＞10%，这样就可能出现变化幅度为10%时无法归类。根据2000年国际妇产科联盟（international federation ofgynecology and obstetrics，FIGO）的诊断标准，我们建议将变化幅度为10%时归为升高，与“1.4”中的描述相一致。（3）关于化疗方案，北京协和医院有多年应用含有氟尿嘧啶或氟脲苷的联合化疗方案的经验，治疗效果显著，化疗副反应耐受好，对于需要联合化疗的滋养细胞肿瘤患者，含有氟尿嘧啶或氟脲苷的长春新碱、氟尿嘧啶或氟脲苷，Act-D方案（FAV）或长春新碱、氟尿嘧啶或氟脲苷、依托泊苷、Act-D 方案（FAEV）也是一种很好的选择，具体化疗方案如下：①FAV，6 d 1个疗程，间隔17~21 d。长春新碱2 mg 静脉推注，化疗开始前3 h，第1天，氟尿嘧啶或氟脲苷24~26 mg/（kg∙d）静脉滴注，匀速维持8 h，第1~6天，Act-D 4~6 μg/（kg∙d）静脉滴注，维持1 h，第1~6天。②FAEV，5 d 1个疗程，间隔17~21 d。长春新碱2 mg 静脉推注，化疗开始前3 h，第1天，氟尿嘧啶或氟脲苷800~900 mg/（m2∙d）静脉滴注，匀速维持8 h，第1~5天，依托泊苷100 mg/（m2∙d），静脉滴注，维持1 h，第1~5天，Act-D 200 μg/（m2∙d）静脉滴注，维持1 h，第1~5天。（4）在MTX耐药性高危GTN的治疗中有3个方案涉及到异环磷酰胺及其解救药物美司钠，分别为TIP方案、VIP方案和ICE方案。TIP方案中，异环磷酰胺 1500mg/m2静脉滴注，美司钠 300mg/m2 静脉推注，用药时间为使用异环磷酰胺前给药1次及每天开始使用异环磷酰胺后的4、8 h分别给药1次。美司钠每次的用量为异环磷酰胺剂量的20%，与卵巢癌中涉及到异环磷酰胺及美司钠的方案中的用法相同。但在VIP方案和ICE方案中，异环磷酰胺 1.2 g/m2静脉滴注，美司钠 120 mg/m2使用异环磷酰胺前单次静脉推注，然后异环磷酰胺用药结束后再予以1.2g/m2静脉滴注，维持超过12 h，美司钠的使用剂量较TIP方案明显增加。但由于此版本的指南无讨论部分，所以我们没有办法看到所引用的参考文献中的具体用法，期待下版的讨论部分释疑。（5）关于脑转移的处理。由于全脑放疗的并发症较多，且脑转移对化疗也很敏感，我们认为不宜考虑全脑放疗治疗脑转移，推荐首先选择全身化疗，只有在存在局部耐药病灶，且联合手术效果不好或不适合手术的患者，才考虑进行立体定向放射治疗。