恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦使用介绍

       全球慢性乙肝病毒感染患者约2亿9千万人。我国是乙肝大国，随着乙肝疫苗接种的普及，乙肝的发病率明显降低。2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国人群乙肝病毒表面抗原携带率为7.18%，据此推算，我国的慢性HBV感染者约9300万人，而最新数据估计，目前我国HBsAg阳性人数大约降到7000万人。目前最新指南推荐的慢性乙肝初治患者的一线核苷(酸)类似物为恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦。对这三个药物的特性、适应证等有所了解很有必要。

       恩替卡韦(ETV)是一种鸟嘌呤核苷类似物，具有很强的抗HBV-DNA复制起始、逆转录和DNA正链合成三个阶段的作用。美国食品药品监督管理局于2005年3月30日批准恩替卡韦（博路定）上市。恩替卡韦经口服吸收进入肝细胞后，通过有效的磷酸化转为单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯活性形式，其细胞内半衰期为15小时。恩替卡韦口服吸收良好，到达峰浓度时间为0.63～1小时。在0.1～l mg剂量范围内，在服药后5～10天达到稳态分布。具有强效、快速、低耐药率的特点。恩替卡韦主要以原型通过肾小管的主动分泌而排出体外。肾功能不全患者可以根据肌酐清除率调整给药间隔；肝功能失代偿与肝硬化患者无需调整给药方案。

      ETV为妊娠分期C期药物，不推荐用于HBV感染母婴垂直传播阻断，服用ETV的母亲不推荐母乳喂养。

      进食会导致药物吸收的轻微延迟，应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。

      富马酸替诺福韦二吡呋酯（韦瑞德，TDF）于2014年被中国食品与药品监督管理局批准用于慢性乙肝的治疗。TDF是无环磷酸盐类核苷（酸）类似物，是一种新型的逆转录酶抑制剂，口服生物利用度接近25%，单次口服TDF 300mg，1小时左右即可达到最大血药浓度，而最终清除的半衰期接近17小时。TDF约70%～80%以原形经尿液排出体外，而且TDF服药不受常规饮食影响。替诺福韦酯经口服吸收后很快被水解为TDF，后者可以在细胞内被细胞激酶磷酸化，成为具有药理活性的产物-替诺福韦二磷酸，替诺福韦二磷酸可与5’-三磷酸脱氧腺苷酸竞争掺入病毒的DNA链，造成病毒DNA链延长受阻，从而阻断病毒的复制。2014年中国批准TDF用于成人及12岁以上儿童慢性乙肝患者的治疗，不论之前是否接受过核苷类药物治疗，TDF的推荐剂量均为300mg/天。育龄期和妊娠的女性慢乙肝患者，TDF是首选。

       ETV和TDF均从肾脏代谢，而TDF的肾脏毒性更为明显，表现为患者出现低磷血症、尿蛋白增加、估算肾小球滤过率下降、骨痛和骨质疏松等。指南均指出所有核苷(酸)类似物的治疗均存在肾脏损伤的风险，而所有接受TDF治疗的患者，无论是否有肾脏病变风险，均应定期监测肾功能变化，如检查血磷、血钙水平，在治疗过程中出现肾脏功能的异常，则要转换为ETV治疗。ETV的副作用有乳酸酸中毒，但发生率并不高，建议患者定期检查乳酸。

       富马酸丙酚替诺福韦(TAF)含有酰胺键，可以透过肠壁被吸收，在血浆中更稳定，半衰期可以达到90分钟。主要在细胞内通过组织蛋白酶A水解为TFV，这就使得TFV-DP在细胞内浓度高而血浆中的TFV浓度低。与TDF相比，TAF使用剂量小，选择性的向细胞内递送，在血浆中更加稳定，在确保其高抗病毒活性的同时，显著降低了对骨、肾毒性。2017年EASL首次将TAF作为抗HBV一线药物写入指南。2018年11月8日，韦立德(TAF)在我国获批上市。用于成人和青少年慢性乙肝患者（年龄为12岁及以上且体重至少为35KG）。

       AASLD 2018乙型肝炎指南建议：ETV治疗期间病毒学突破的患者，换用或加用TDF或TAF。有中国指南建议，NA治疗HBV感染的总疗程建议至少4年，在实现HBV DNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每6月复查一次)，仍保持不变者，可以考虑停药；在达到HBsAg消失，且HBVDNA检测不到后，至少巩固治疗一年半(每6月检测一次)仍保持不变者，可以考虑停药。TDF抗HBV治疗应慎重停药，延长TDF疗程可以减少复发。

       对于TDF治疗中的单纯HBV感染产妇，进行母乳喂养不是禁忌症。育龄期有病毒治疗适应证的慢性乙肝患者可以服用TDF；对于病毒载量高（HBVDNA>2x105IU/ml）的孕妇可在妊娠中晚期（第24至第28周）开始TDF或LdT抗病毒治疗；开始治疗前处于免疫耐受期者，可于产后或1至3个月后停药。开始治疗时即为活动性慢性乙肝患者，应继续用药；接受TDF治疗的目前可以给婴儿哺乳。

       需要认识到的是，不论是ETV、TDF还是TAF，与其它核苷类药物作用机理并无本质区别，能够抑制血清病毒水平，有时可以改变表面抗原表达，但不能改变肝细胞HBV-DNA，也不能清除肝内cccDNA。因此，在药物使用上，一定要有慢性乙肝治疗经验的医生指导。

专业词：entecavir (ETV)；tenofovir disoproxil fumarate (TDF)； tenofovir alafenamide (TAF);The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD);European Association for the Study of the Liver (EASL).

参考文献：

1.尹治晖.恩替卡韦胶囊治疗慢性乙型肝炎的有效性和安全性评价。（2012硕士论文）

2.窦乐功.替诺福韦治疗慢性乙型肝炎病毒感染进展.国外医药抗生素分册,2019,40(4):329-334.

3.任天棋,杨倩倩,马鹤铭等.TAF治疗慢性乙型肝炎的研究进展。肝脏,2019,24(11):1319-1322.

4.慢性乙型肝炎防治指南（2019版）.

5. Hepatitis B Treatment: What We Know Now and What Remains to Be Researched. Hepatology communications,2019,3(1):8-19.