帕金森病的睡眠障碍及治疗

帕金森病的睡眠障碍及治疗

帕金森病除了表现为运动症状外，睡眠障碍也十分常见，本文综述了帕金森病的睡眠障碍病因、发病机制、常见临床表现类型，以及治疗策略，以提高临床医生对帕金森病睡眠障碍的认识，提高帕金森病患者的生活质量。

一、概述        

帕金森病(ParkinsonsDisease，PD)是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，随着年龄增加，患病率增加，65岁以上人群患病率约为1%～2%，而在85岁以上人群中则增至4～5%。帕金森病临床上主要表现为静止性震颤、肌强直、运动减少、体位及姿势异常等运动障碍症状，还可表现为非运动症状，包括睡眠障碍、认知功能损害、精神症状和自主神经功能紊乱等。

60%～98%帕金森病患者有不同程度睡眠障碍，是正常人群的2倍，也超过了其它慢性疾病伴发睡眠障碍。睡眠障碍多出现在帕金森病的临床中晚期，但也可以在临床早期出现，即睡眠障碍可以先于运动症状的出现，常导致误诊、误治疗或延迟治疗帕金森病。

二、病因及发病机制

帕金森病的睡眠障碍的病理生理不完全清楚，可能与多种因素有关：年龄、疾病本身或其相关运动症状和非运动症状如抑郁、并发症和治疗药物。

2．1年龄老年人通常夜间睡眠时间缩短，白天有多次小睡眠，随着年龄增加，睡眠结构也发生改变，即非快速眼动睡眠的3、4期睡眠减少。约40%左右的老人发生过不同程度的睡眠障碍，伴有心理或生理障碍的患者，其睡眠障碍更多见。对于伴有运动障碍及部分伴有心理障碍的帕金森病患者，也易于出现睡眠障碍，其睡眠障碍的形式和严重程度与老年人不相同，年龄不是帕金森病的睡眠障碍的唯一因素。

2．2疾病脑内神经递质失衡是引起睡眠障碍的生化基础。网状上行激活系统相关的多巴胺能神经元变性，包括蓝斑、黑质及脑桥被盖核，使唤醒系统受损，可促进睡眠障碍的发生，从而影响白天觉醒，造成睡眠过多，与帕金森病患者睡眠障碍早期出现与Break病理分期相一致。另有报道周期性下肢运动和不安腿综合征可能与一种双向的脑脊髓多巴胺系统调整的感觉、运动活动功能状态相关。

PD患者夜间用药少可能影响睡眠。多巴胺能药物严重不足常常导致夜间“关期”，出现夜间冻结导致翻身困难，僵直、震颤、清晨肌张力障碍，以及不安腿综合征、睡眠中周期性腿动，以及快速动眼睡眠行为障碍等均可影响睡眠，这些症状共同促进了睡眠障碍的发生。帕金森病患者常常伴发有非运动症状如自主神经功能失调,抑郁、焦虑、认知障碍等神经精神症状，也可以影响睡眠，其中抑郁占患者的40%，抑郁难与早期的认知功能障碍鉴别，与边缘系统多巴胺能、组胺能和非肾腺素能通路的功能紊乱有关。抑郁导致清晨早醒，并加重运动和药物相关的睡眠障碍。

2．3治疗药物治疗帕金森病药物可以引起帕金森病患者的睡眠障碍，包括左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂、抗胆碱能药物和金刚烷胺。多巴胺能药物治疗影响夜间睡眠的时间和睡眠质量，有研究认为多巴胺能药物对睡眠有双重作用，小剂量可改善睡眠，大剂量则导致失眠或诱导睡眠障碍，但不会影响睡眠结构。多巴胺能制剂通过改善其夜间的运动障碍来提高重型患者睡眠质量，但长期或大剂量的应用会缩短总睡眠时间，加重睡眠障碍。多巴胺D1-D4受体激动剂增加清醒时间，减少慢波睡眠。左旋多巴单药治疗引起睡眠障碍的风险最低，其次为多巴胺受体激动剂，而两种药物合用时睡眠障碍发生率增高。

三、临床表现

帕金森病的睡眠障碍表现形式多样、严重程度不等。帕金森病的睡眠障碍常见失眠、日间睡眠过多、快速动眼睡眠行为障碍（RBD）等3种类型。

失眠(insomnia)是帕金森病患者最常见睡眠障碍类型，约40%～53%，主要表现为入睡困难、睡眠维持困难和早醒。睡眠片段化是帕金森病患者出现最早、持续最久的睡眠异常，其特点是每晚醒2～5次，高于正常人的1～2次，夜间30%～40%的时间处于清醒状态，白天患者有疲乏、睡眠不足、头昏等提示夜间睡眠不足表现。失眠可能与帕金森病的运动症状如肌张力增高、运动能力降低、严重震颤导致床上翻身困难、夜尿过多、不宁腿、梦魇、抑郁、疼痛有关。客观标准是多导睡眠图证实睡眠潜伏期延长、觉醒次数增多，觉醒时间大于30分钟，实际睡眠时间减少，每晚少于6小时。

日间睡眠过多(excessivedaytimesleepiness，EDS)EDS影响患者的认知和运动功能，其发生与多巴胺能药物使用时间长、剂量高、幻觉多、高龄及疾病晚期夜尿增多有关，影像学研究发现EDS患者存在不程度的广泛性大脑皮层的灰质萎缩，此外，抑郁、睡眠呼吸暂停和辅助睡眠药物、抗抑郁药物也影响EDS。15%～50%的帕金森病患者受着白天过度睡眠的影响，与健康老年人EDS的患病率无显著性差异，但前者突发的瞌睡更多见。EDS是患者夜间睡眠障碍所致，特点是夜间清醒、白天瞌睡。EDS表现差异较大，有的表现为嗜睡或缓慢睡眠，而另一部分表现为睡眠发作(sleepattacks)即突然发生的不可克制的睡眠，与发作性睡病类似，表现为无先兆的、发作性的、不可抗拒的睡眠，一般持续几秒钟。RLS引起的睡眠剥脱、运动障碍或痛性痉挛是嗜睡的常见原因，夜间失眠也与严重的白天嗜睡相关。通常表现为不合时宜的日间睡眠、疲乏，例如在驾车时出现突然入睡。有11%PD患者在过去的5年中有至少一次交通事故，1-4%的患者经历了至少1次驾车时突然入睡，Epworth嗜睡量表评分和帕金森睡眠评分（Parkinson’sDiseaseSleepScale,PDSS）可以用于评估EDS。Epworth嗜睡量表评分高于7分能预示75%的睡眠发作。20.8%的患者在驾车时突然入睡，而对照组发生率仅为6%。

快速动眼睡眠行为障碍（RBD）由Schneck等于1986年首先报道，人群中患病率为0.5%，帕金森病患者RBD的发病率15%～47%,而且有RBD者也较容易患其它神经变性疾病，如多系统萎缩和Lewy体痴呆。RBD可能与低位脑干核团的变性有关，与Braak假设帕金森病临床1、2期病变始于嗅球和延髓，并向上发展一致，RBD也与幻觉、直立性低血压和痴呆等非运动症状有关。RBD可在诊断帕金森病之前出现，好发年龄在50岁以上，平均为60岁，其中80%～90%为男性。RBD主要表现为睡梦中出现各种复杂的行为异常，可有恶梦、或生动的梦境，多为猛烈粗暴动作，例如过度咬紧牙关、踢腿、抽打等，常常掉下床、暴力行为，危害自身和他人安全。RBD出现常常比诊断PD早12.7 7.3年，多功能睡眠仪可检测更多的RBD，而单纯临床访谈只有33%。

四、治疗

4．1首先对患者睡眠障碍进行正确的评估。通过患者、家属或陪护人员详细了解患者的过去及现在的睡眠状况、药物使用情况及其与帕金森病的关系、有无伴随的其它疾病等，完善帕金森病患者的睡眠问卷，进行必要的PSG的检测，判断和分析睡眠障碍的临床类型及可能的病因，进而采取相应的治疗措施。

4．2睡眠卫生教育及睡眠行为干预对于睡眠障碍的患者来说，建立良好的睡眠习惯是有效方法之一。首先，患者要有舒适的睡眠环境，如室温和光线适宜，床褥不宜太软，以免翻身困难，为运动迟缓和僵直较重的患者提供方便上、下床的设施。其次，良好的睡眠习惯，如规律的睡眠和起床时间，适度增加白天活动量，避免患者夜间很早上床，不能在床上阅读、看电视或工作，以减少翌日过度睡眠。第三，合理的饮食，避免睡前高脂饮食、限制水的摄入，以减少夜间排尿次数。

4．3选择合适的帕金森治疗药物个体化治疗帕金森病同样对改善睡眠障碍十分重要。针对帕金森病运动障碍引起的睡眠睡眠障碍，可以通过治疗帕金森病来改善睡眠质量及白天觉醒时间，防止过度治疗可能加失眠或诱发生动的梦境。规范调整L-dopa的剂量和服药次数，或在前晚L-dopa应用基础上增加儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶抑制剂均可达到控制夜间运动症状的效果。持续的多巴胺受体激动剂可用于控制夜间症状波动，睡前多巴胺缓释剂有助于帕金森病清晨的肌张力障碍，添加COMT-1抑制剂如托卡朋可以延长多巴胺药物的有效作用时间。卡麦角林在控制早晨运动不能和清晨肌张力障碍上更有效。双盲随机安慰剂对照试验显示罗匹尼罗透皮给药可以显著改善PDSS评分，包括入睡困难等症状；添加罗匹尼罗缓释剂治疗晚期帕金森病，可以显著全面改善睡眠质量，包括缩短入睡困难时间及改善原有的睡眠片段化。

对于左旋多巴胺药物缓释剂引起的日间睡眠过多，改服起效快的药物后可得到缓解；多巴胺受体激动剂导致睡眠发作和夜间生动梦境的患者，应尽可能减少用药剂量或避免此类药物的应用，如每日服用4mg或以上剂量的普拉克索将导致日间的嗜睡，可以减少药物剂量从而减少睡眠障碍发生。

4．4心因治疗帕金森病伴发抑郁影响睡眠障碍，针对抑郁治疗可以显著改善夜间功能紊乱，提高睡眠质量。及时了解患者的心理状态，指导患者及其家属了解病情，鼓励和增强患者的自尊心和自我的社会价值，正确对待疾病，解除消极、悲观、抑郁、不安情绪。必要时采用5-羟色胺再摄取抑制剂或三环类抗抑郁药物，以及非典型抗精神病药如：帕罗西丁、西酞普兰、阿米替林、喹硫平等，还可以采用心理治疗，提高睡眠效率，包括认知治疗、行为治疗及生物反馈治疗。

4．5镇静催眠剂失眠患者可以采用小剂量、间断、短期用镇静催眠药，根据睡眠障碍的类型选择用药，目前以苯二氮卓类和唑吡坦类最常用的，但老年人容易出现日间睡眠过多和认知障碍，长期服用还可能出现药物依赖，特别是苯二氮卓类。酒石酸唑吡坦短期服用不仅可以治疗失眠，还可改善清晨僵直、整体睡眠和睡眠后精力恢复，是临床上治疗失眠的常用药物。不安腿综合征的治疗首选苯二氮卓类和多巴胺受体激动剂。

4．6中医药治疗中医药治疗帕金森病睡眠障碍已显示出较好的临床疗效，临床常用的安神剂如酸枣仁汤、天王补心丹、甘麦大枣汤、人参再造丸对本病出现的睡眠障碍有较好的治疗作用。施慧芬报道采用中药止颤汤治疗帕金森病人，对帕金森患者的睡眠障碍及白天嗜睡状况有改善作用,取得较好的临床效果。

4．7手术治疗临床上极少应用手术来治疗帕金森病的睡眠障碍，手术有较高风险，其疗效也不确定，一般患者难以接受。文献报道经下丘脑神经核持续电刺激，不仅缓解了帕金森病的运动症状，还能明显改善患者的睡眠障碍，减少失眠，高频刺激可改善帕金森病患者睡眠结构，减少夜间波动。

总之，帕金森病及其睡眠障碍严重影响患者的生活质量，有针对性的帕金森个体化治疗，可以减少睡眠障碍的发生，提高患者的生活质量，同时对患者进行睡眠卫生教育及睡眠行为干预、心理治疗、适当辅助镇静催眠药物和中医药物可以改善帕金森病的睡眠障碍。





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