转载：人人都需要了解脂肪肝（脂肪肝可发展为肝硬化和肝癌...

人人都需要了解脂肪肝来源：科学网 / 作者：孙学军

脂肪肝逐渐成为威胁现代人类健康的重要杀手，许多人对糖尿病、高血压和糖尿病都有比较多的了解，但是对脂肪肝的了解并不多。只是身边的人脂肪肝越来越多，肝硬化甚至肝脏功能衰竭的人越来越多。一般人认为，只要不是病毒性肝炎，不大量饮酒，肝脏就没有问题。可是，脂肪肝不一定就是饮酒导致，现在更重要的原因是吃饭太多，运动太少。更要命的是，这种病到今天仍然没有针对性药物，患者一旦发生恶化，变成非酒精性脂肪肝病NASH，意味着只能等待，直到发生发生肝硬化或癌变。对健康负责的态度，我们还是好好了解一下目前这个领域的大概情况吧。 1995年前后的某天，一名重度肥胖患者走进加州大学圣地亚哥分校医学中心Joel Lavine办公室。盘结在该患者颈后的黑棘皮症暗示他可能出现胰岛素抵抗，机体细胞无法对胰岛素产生反应，胰岛素抵抗者血糖控制功能紊乱，这是慢性糖尿病早期的典型表现之一。肝脏组织活检显示，患者肝脏存在明显病理改变。大量脂肪沉积在肝脏细胞内，压迫细胞核和其他细胞内容。肝脏许多部位组织开始被纤维化组织取代（疤痕组织），已出现肝硬化的典型病理特征。这是中年酗酒者肝脏病变酒精性肝病的特征，可这个患者当时只有8岁，不可能是酒精导致。儿童肝脏病学家的Lavine博士对患者的疾病比较了解，他患有典型的非酒精性肝病non alcoholic steato hepatitis (NASH)或非酒精性脂肪性肝病。 非酒精性脂肪性肝病一般和肥胖有关，是肝脏细胞内出现大量脂肪，这种病变不是因为酗酒导致。因为非酒精性肝病对肝脏损伤巨大，严重时可导致患者死亡，已经成为肝脏移植的重要原因。 1990年代早期Lavine博士在波士顿儿童医院工作期间，就已发现不少非酒精性肝病患儿。到圣地亚哥工作后，Lavine博士发现，非酒精性肝病在拉美人群有蔓延趋势。每周都有12个疑似非酒精性肝病患儿到他诊室确诊这个疾病。Lavine博士说，这已经提示这一疾病正在成为一种流行病。Lavine博士现在在哥伦比亚大学内外科医学院工作。高热量饮食和久坐不动已经成为流行生活方式，为此付出的代价就是肝脏损伤的普遍发生。大约20-30%的美国人存在非酒精性脂肪肝病或早期病变，这种病甚至在贫穷的印度农村也开始出现。巴黎皮提耶-萨尔佩特里厄尔肝脏病学家Vlad Ratziu说，非酒精性脂肪性肝病已成为威胁人类健康的严重疾病。 尽管这些肝脏脂肪堆积通常是良性的，大约30%的人会导致肝脏脂肪堆积，严重者可发生肝硬化、肝癌、肝功能衰竭和死亡，目前这类疾病缺乏特定治疗药物，唯一能解决问题的办法是肝脏移植。因此，这一状况非常令人担忧。印第安纳大学医学院Naga Chalasani肝脏病学家说，非酒精性脂肪性肝病是导致肝衰竭的第一位原因，是肝脏移植的第二位原因，随着新一代丙型肝炎抗病毒药物的出新，非酒精性脂肪性肝病将可能上升到肝脏移植的第一位病因。 不过，关于非酒精性脂肪性肝病发生的病理生理过程逐渐明确，吸引了大批医药公司投入大量经费开发治疗药物，目前有大约20种候选新药处于不同研发阶段。不少药物在早期临床试验中显示出理想的治疗效果。例如，法尼酯X受体激动剂obeticholic acid（OCA，鹅脱氧胆酸衍生物），已经在III期临床治疗原发性胆汁性肝硬化大获成功，该药是一种人类胆汁酸模拟物，开发用于原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝病及其他肝脏疾病和肠道疾病的治疗。专家估计，5年内临床上至少有1种脂肪肝药物可用。 维吉尼亚大学肝脏病学家Stephen Caldwell认为，多年来人们对非酒精性脂肪性肝病忽视，主要是因为人们容易将这种疾病与酒精性脂肪性肝病混淆。两种疾病病理和变现类似，但原因完全不同。虽然患者明确否认饮酒史，但医生根本不相信，往往假定患者故意隐瞒。甚至有这样的潜台词：“如果肝脏有病，你肯定是酒鬼。”其实早在1980年，美国梅奥诊所病理学家Jurgen Ludwig和同事将N加在ASH上，用NASH描述这类组织脂肪累积但没有饮酒历史的肝脏疾病。Lavine说，大量儿童NASH患者的出现才让人们逐渐认识到，这一疾病确实是独立的疾病，而不是因为饮酒。 布鲁克陆军医疗中心消化病专家Stephen Harrison说，目前许多成像技术如超声可很容易识别肝脏中的脂肪沉积，但确定肝脏脂肪沉积的严重程度，唯一方法是组织病理学检查。虽然肝脏组织活检算不上外科手术，但许多患者拒绝接受这种检查，因此对这种疾病无法获得准确的流行病学数据。学者们估计，人群发病率大约为2-5%。 德克萨斯大学西南医学中心分子生物学家Jay Horton说，脂肪肝是一种热量过剩，热量营养物质摄取和消耗不平衡引发的系列复杂变化，导致器官结构功能发生改变。血液中许多膳食来源的脂肪酸会进入肝脏，经过肝脏处理后被转运到其他器官组织。密苏里大学营养生理学家Elizabeth Parks说，肝脏好像是身体内脂质成份的物流中心，但肝脏自身脂肪比例并不高，70公斤体重的健康男性，体内脂肪总量可达到14公斤，但只有125克分布在肝脏内。为维持这种状况，肝脏有许多排出脂肪的方法。 Lavine说，有的人肝脏发生脂肪囤积，肝脏变成贮存甘油三酯的组织，这本是脂肪组织的职责，当肝脏组织内甘油三酯比例过高，会变成类似黄油一样的结构。肝脏脂肪有三个来源，分别是饮食、脂肪组织和肝脏自身合成。NASH患者这三个来源都会增加。Parks小组最近用同位素标记食物的方法研究发现，脂肪肝患者肝脏自身脂肪酸合成速度是健康人的三倍以上（Gastroenterology 2015）。 Chalasani说，许多代谢紊乱会加重肝脏脂肪堆积速度，其中胰岛素抵抗是核心因素。胰岛素抵抗者细胞对胰岛素的反应性下降，肝脏开始发生脂肪堆积，胰岛素抵抗通常因为营养过剩，可通过多种途径促进肝脏脂肪堆积。正常情况下，胰岛素能促进脂肪细胞停止释放脂肪酸，但Parks小组发现，胰岛素抵抗者脂肪组织会持续释放脂肪酸（像不像汽车漏机油？）。肝脏组织能自动排出甘油三酯的功能，但是胰岛素抵抗者肝脏组织合成甘油三酯的速度过快，超过肝脏排出速度，导致肝脏组织脂肪沉积。此外，肠道菌群和遗传因素也是脂肪肝发生的影响因素。代谢相关基因PNPLA3突变可促进脂肪肝的发生。 一些代谢性疾病如肥胖和糖尿病和肝脏脂肪沉积的发生关系密切，不过多数脂肪肝患者并不致命，形象地说，肝脏和我们一起变老。我们把这类患者看做非酒精性肝病前期病变。根据研究，大约25%的脂肪肝患者最终会发展成为肝硬化。与肝脏单纯脂肪沉积相比，非酒精性脂肪肝病有两个典型特点。一是肝脏组织内发生更明显的白细胞浸润，二是大多数肝脏细胞体积增大到2倍左右，这是细胞将要坏死的征兆。这两种病理过程会导致肝脏组织纤维化这个共同的结果，此时肝脏组织内胶原蛋白增加（胶原蛋白美容吗？可多吃发生肝病的动物肝脏，鹅肝？）。 随着病情发展，越来越多的正常组织被纤维组织取代，健康肝脏组织细胞越来越少。当这一趋势恶化到某一程度，肝脏功能无法维持机体代谢的需要，肝脏功能衰竭就随时发生。肝脏组织纤维化也会导致肝细胞肝癌，但科学家对这种具体病理过程更不了解。 加州大学圣地亚哥分校肝脏病学家Rohit Loomba说，关于非酒精性肝病，最大的秘密是为什么只有1/3的脂肪肝患者会发展成为非酒精性脂肪肝病。有学者认为，脂肪沉积本身对肝细胞产生损伤作用，但一些客观证据表明，炎症和氧化应激才是导致这一疾病的关键。 杜克大学医学中心肝脏病学家Anna Mae Diehl提出，脂肪沉积的肝脏组织是否发生纤维化主要决定于肝脏自身的自愈能力。她们发现，NASH患者肝脏细胞内某些胚胎期信号通路被过度激活，导致组织修复功能失败。胚胎发育过程中，hedgehog蛋白是一种共价结合胆固醇的分泌性蛋白，在动物大脑、肾脏和小肠等器官发育发育中起重要作用。Hedgehog信号在健康成年肝脏细胞内被关闭，发生肝脏损伤时，这一信号被重新激活。Hedgehog信号重新激活会导致某些肝脏细胞变成成纤维细胞，导致纤维化。Diehl研究发现，肝脏细胞肿胀可能是激活Hedgehog信号的原因，这些细胞内大量释放某些蛋白可激活Hedgehog信号（The Journal of Pathology2011）。 悲哀的是，面对非酒精性脂肪肝病患者，医生除了建议患者少吃饭多运动外，并没有任何药物可用。当然当病情发展到一定程度，可以建议患者换肝。但肝源有限，能获得治疗的患者毕竟有限，这肯定不是解决问题的理想方案。 这种黯淡情景可能很快会发生改变。非酒精性肝病药物是一个350亿的巨大市场，吸引了许多生物技术和制药公司推出开发治疗非酒精性肝病药物的计划。其中有希望的药物包括维生素E、糖尿病药物吡格列酮和其他新化合物。Ratziu说，有意思的是，这些新药的作用途径完全不同。 Aramchol是脂肪酸胆汁酸偶合物是由饱和脂肪酸与胆酸衍生物偶联形成的一类全新结构的化合物，具有良好的脂代谢调节作用，研究显示对胆固醇结石、非酒精性脂肪肝和动脉粥样硬化的治疗潜力。最近这一药物已经进入二期临床试验，目的是确认肝脏脂肪沉积的治疗作用。 Cenicriviroc本来是一种抗艾滋病病毒药物，这种药物具有阻断抗免疫细胞上某些受体分子的作用，这些受体是艾滋病病毒进入细胞的通道，现在也进入治疗非酒精性脂肪肝和肝硬化的二期临床试验。 2015年至少有2个非酒精性脂肪肝药物可能开始三期临床试验。3月法国医药公司Genfit宣布GFT505，该药物的作用机理是刺激细胞受体、促进胰岛素敏感性和加快脂肪酸分解。对274名非酒精脂肪肝病治疗的二期临床试验结果发现，该药物不能减少肝脏脂肪量和纤维化程度，但大多数严重患者病情改善。该公司已经计划对2500名严重非酒精脂肪肝病开展三期临床试验。 有学者认为，obeticholic酸是最有希望的非酒精脂肪肝病治疗药物。肝脏合成胆汁酸能协助肠道吸收脂肪，胆汁酸对脂肪和糖代谢也有调节作用。Obeticholic酸是胆汁酸衍生物，能与促进胰岛素敏感性的细胞受体结合，具有降低血液甘油三酯水平的作用。 FLINT试验是obeticholic酸治疗肝硬化和非酒精性脂肪肝病的二期临床试验。2014年11月，圣路易斯大学医学院肝脏病学家Brent Neuschwander-Tetri等报道了该试验结果，研究发现该药物能减少非酒精性脂肪肝病患者肝脏纤维化程度，提示obeticholic具有逆转肝硬化的作用。该试验指导委员会委员Lavine教授说，过去从没有发现过任何药物具有这种效果。 尽管如此，科学家和制药公司投资者仍然比较谨慎。Loomba指出，所有这些药物的受试者受益率都没有超过50%。尽管obeticholic酸能减少纤维化程度，但也能增加低密度脂蛋白胆固醇的水平，这可能会增加心血管疾病的发生几率。Chalasani说这令人担忧，这类患者本身就是心血管疾病的高危人群，更容易发生心肌梗塞和中风。不过，obeticholic酸的2500人第三期临床试验仍按照计划于今年夏季启动，研究非酒精性脂肪肝病的科学家们希望这次试验能取得成功。Neuschwander-Tetri对此很有信心，认为试验目标可以达成。 目前药物开发希望通过阻断脂肪沉积的过程，其实导致病情严重化的重要因素是炎症和氧化损伤。从这个角度考虑，氢气有可能发挥意想不到的作用。一方面，许多喝氢水的患者反馈谁能治疗脂肪肝，但这并不是非常严格的证据。不过日本的动物实验结果确实证明，氢气能显著改善高脂饮食诱发的动物脂肪肝。也是日本学者的研究发现，连续给动物喝氢水，能大大减少糖尿病脂肪肝动物发生原发性肝癌的几率，减少脂肪肝病的严重程度。考虑到氢气的安全性，建议脂肪肝患者日常饮用氢气水。上海中医药大学附属曙光医院东院肝硬化科孙明瑜