一文带你读懂三阴性乳腺癌最新治疗进展

专家简介：王红霞，上海市第一人民医院肿瘤中心中心主任，主任医师，教授，博导。从事肿瘤临床工作20多年，主要研究方向为乳腺癌和胰腺癌的研究与精准诊治。擅长乳腺癌、前列腺癌、胆胰肿瘤及神经内分泌肿瘤等综合性个体化诊治。

乳腺癌是危害女性身心健康的第一大恶性肿瘤，据世界卫生组织通报，乳腺癌的发病率已经超过肺癌跃居全球首位。在我国，女性乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势。在步入肿瘤精准化治疗的今天，治疗乳腺癌，明确乳腺癌的分子分型成了首要任务和必不可少的一环。

乳腺癌分型是指通过对乳房肿瘤原发灶或者淋巴结转移灶进行检测，明确相关免疫组化指标的表达情况。

其中根据患者受体表达情况将乳腺癌分为4型：ER阳 性 和/或PR阳 性 和HER-2阴性、ki-67阴性定义为导管A型(luminal A型)；ER阳性和/PR阳性和HER-2阳性、无论任何ki-67或者ER阳性和/PR阳性和HER-2阴性、ki-67阳性定义为导管B型(luminal B型)；ER和PR阴性，HER-2阳性定义为HER-2过表达型；ER、PR和HER-2均阴性定义为三阴性。

• Luminal A型（ER+/PR+,HER2-）

• Luminal B型（ER+/PR+,HER2+）

• HER2阳性型 （ER-/PR-,HER2+）(HER2+)

• 和ER-/PR-/HER2-(三阴性)

三阴性乳腺癌约占所有亚型的十分之一到五分之一，多发生于年轻女性，侵袭性强、预后差、易发生远处转移，恶性程度和凶险度最高。三阴性乳腺癌的病因尚不十分明确，年龄因素，内分泌、家族遗传等都被认为是三阴性乳腺癌的危险因素。

目前，化疗是三阴性乳腺癌最主要的全身治疗方法，手术治疗和放射治疗是局部控制三阴性乳腺癌的最佳方法。众所周知，肿瘤的分期是决定治疗方案的关键。对于有希望接受手术治疗的患者，新辅助化疗是术前患者接受的化疗，可使肿瘤缩小，有利于提高后续手术、放疗等局部治疗的成功机会；辅助化疗是指在局部治疗后进行化疗，来杀死残存的肿瘤细胞，减少肿瘤复发和转移的机会；而在乳腺癌患者第一次治疗结束后，若出现复发、转移等情况，同样需要解救性的化疗。但由于相关受体均不表达，可用于治疗三阴性乳腺癌的靶向药物仍相对匮乏，内分泌治疗和HER2靶向治疗都收效不佳。

对此，科研人员并没有轻易放弃，科学家们通过基因分析，相当一部分三阴性乳腺癌患者携带可减弱DNA修复能力的BRCA1/2基因突变。BRCA基因的全称为乳腺癌易感基因（Breast Cancer susceptibility gene），其本身是抑癌基因，但当突变失效会极大减弱DNA修复能力，使得细胞会更容易积累突变，从而增加患癌概率。PARP酶是一种DNA单链断裂修复的关键酶，携带BRCA1/2突变的患者对其尤为敏感，靶向药物——多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂就是专门针对这种突变进行设计的抗癌药物。

OlympiAD研究的Ⅲ期临床研究结果显示，PARP抑制剂（奥拉帕利）用于BRCA1/2突变的晚期三阴性乳腺癌，奥拉帕利治疗效果优于化疗，客观缓解率（ORR）达60%，这意味着携带BRCA1/2基因突变的晚期三阴性乳腺癌患者，有60%可以获得疾病缓解。

这项研究也是真正意义上，基因检测指导下乳腺癌精准治疗的首个Ⅲ期临床研究。美国食品药品监督管理局（FDA）基于该项研究数据，批准奥拉帕利成为首个治疗携带BRCA1/2突变、HER2阴性晚期乳腺癌患者的PARP抑制剂。这不仅意味着特定晚期乳腺癌患者有了更多治疗选择，还有极大可能使患者获得更长的生存时间。

但是奥拉帕利的适应症仍然是晚期人群，人们不禁想问，如果我们可以像新冠肺炎救治中尽早插管那样，把抗击癌症的关口前移会不会有更大的进展。

对于可进行局部治疗的三阴性乳腺癌患者，是否可以更早在筛选后的患者人群中应用PARP抑制剂进行辅助治疗，改善疾病预后？

近期公布的OlympiA研究对这一问题进行了解答。研究旨在评估PARP抑制剂（奥拉帕利）在BRCA1/2突变致病或致病变种的早期三阴性乳腺癌患者辅助治疗中的有效性和安全性。

研究发布的中位随访2.5年后进行的第一次分析显示，对于复发高危、携带BRCA1/2突变的三阴性乳腺癌患者，在标准治疗后加上奥拉帕利辅助强化治疗，可显著提升3年无浸润性疾病生存期（iDFS，85.9%对比77.1%）和远端无病生存期（DDFS，87.5%对比80.4%）。奥拉帕利降低患者浸润性肿瘤复发或死亡风险达到42%（HR=0.58；99.5%CI 0.41～0.82；P<0.001），远端复发或死亡相对风险下降43%（HR=0.57；99.5%CI 0.39～0.83；P<0.001）。

对于肿瘤治疗来说，总生存期（OS）是大家非常关注的指标。当前，因为只是发布了中期数据，OlympiA研究数据还没有达到预设的OS统计学显著差异水平，但奥拉帕利组患者OS获益的趋势明显，长期随访观察的数据值得期待。

在治疗安全性方面，奥拉帕利也具有良好表现。治疗期间，并未发现有新增的治疗相关严重不良反应，其他以可控的血液学不良反应为主，总体耐受性良好。总之，OlympiA重新定义了乳腺癌的治疗，说明奥拉帕利有望成为早期乳腺癌首个基于基因突变的精准治疗药物，可作为这一人群的有效治疗手段。BRCA基因检测在早期乳腺癌也会因此而越发重要，并可能改变早期乳腺癌的临床实践。

近年来，PARP抑制剂还涉及到多个具有相同靶点的癌症治疗上，奥拉帕利作为该类药物的“先头兵”，除了乳腺癌之外，在前列腺癌、卵巢癌等瘤种中均有所“斩获”。

比如，对于女性健康的另一大杀手：卵巢癌，我国已经获批奥拉帕利用于铂敏感卵巢癌患者的一线维持治疗药物，并被纳入了国家医保目录。

作为肿瘤治疗领域的“明星”，奥拉帕利正不断地探索各个领域的治疗方案，已经10次登上国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》，为患者带来了希望。此外，奥拉帕利为口服片剂，便于服用，不影响患者生活质量。

除了小分子靶向药之外，ADC（抗体偶联药物）也频有捷报传出。

2020年，抗体偶联药物Sacituzumab Govitecan闪亮登场，既往的报道中我们都简称它为“SG”，如今它有了中文名字，叫做注射用戈沙妥珠单抗。

实际上，戈沙妥珠单抗这个药物更像是将化疗药捆绑在了单抗上，成为靶向制导的“精准化疗药”，它由两个部分组成：

用来靶向癌细胞Trop-2蛋白抗体sacituzumab；

用来杀死癌细胞的一个伊立替康活性代谢物SN-38。

如果说传统的化疗是对全身癌细胞的地毯式轰炸的话，戈沙妥珠单抗就是一枚枚专杀癌细胞的精确制导炸弹。

2021年4月7日，基于确认性三期研究的结果，戈沙妥珠单抗在三阴性乳腺癌的适应症获得FDA全面批准；

戈沙妥珠单抗的优势在于，它是Trop-2靶点的ADC，由于其靶点Trop-2蛋白在90%的三阴性乳腺癌患者中都有表达，并且二、三期临床研究中，三阴性乳腺癌总人群都取得显著获益。因此，戈沙妥珠单抗无需进行靶点检测，戈沙妥珠单抗在临床中可以直接用于三阴性乳腺癌患者；

在大型三期临床试验ASCENT研究中，戈沙妥珠单抗单药治疗三阴性乳腺癌患者的ORR为35%；而对照的化疗组ORR仅为5%。戈沙妥珠单抗让三阴性乳腺癌患者的ORR大幅提升了7倍，戈沙妥珠单抗组患者的中位无进展生存期达到了5.6个月，相比化疗的1.7个月足足提高了3倍有余。

而在安全性方面，戈沙妥珠单抗出现的副作用整体可控，中性粒细胞减少、腹泻、恶心、脱发、疲劳和贫血的发生率分别为63%、59%、57%、46%和45%。对于在戈沙妥珠单抗创造的历史性突破而言，这些副作用完全可以承受。

作为一款表现优异的ADC药物，戈沙妥珠单抗很早就被中国医学界所关注，目前，戈沙妥珠单抗已经被纳入《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》，同时中国国家药品监督管理局（NMPA）已经受理注射用戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请。

随着相关基础研究的进步，新信号通路、新靶点、新治疗手段被不断发掘出来，我们完全有理由相信，在不远的将来，乳腺癌，即使是最为凶险的三阴性乳腺癌，也终能获得可防可控可治的效果。