世界罕见病日--郑州大学第一附属医院儿童血液肿瘤科带您认识血友病

一、什么是血友病？
血友病（Hemophilia）是一组遗传性出血性疾病，临床上主要分为血友病A（凝血因子Ⅷ缺乏症）和血友病B（凝血因子Ⅸ缺乏症）两型。
临床表现以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止，常在儿童期起病，反复关节出血导致患儿逐渐出现关节活动障碍而残疾。男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25000。
二、血友病的前世
英国历史上最伟大的君主维多利亚女王，一生政绩辉煌，她所统治的王国和时代被称为“维多利亚时代”。其膝下众多子孙皆嫁娶欧洲各国王子公主，后代遍布欧洲各国王室。
维多利亚女王是血友病的携带者，她共生育了9个孩子，其中5个女儿，4个儿子，女儿当中有血友病基因的携带者，男孩中有血友病患者，但对此当时并无人知晓。
在19世纪，由于近亲结婚的关系，血友病这种遗传性疾病曾波及到欧洲四个国家皇室贵族。而通过联姻，这个疾病被广泛传播到俄国、西班牙等欧洲皇室，因此有了“皇室病”的称号。
三．血友病的遗传方式
血友病呈X染色体连锁隐性遗传，父亲正常、母亲是携带者的情况下，所生的儿子中50%可能患病、50%可能正常；所生的女儿中50%可能是携带者、50%可能正常。父亲患者、母亲正常的情况下，所生的儿子100%正常；所生的女儿100%携带者。
四、血友病的临床表现
1、血友病患儿可以发生任何部位的出血，但多数出血集中在关节、肌肉；其他部位也可有皮肤、黏膜出血，如瘀斑、鼻衄、口腔出血、消化道出血、泌尿道出血等；
2、严重危及生命的出血，如内脏出血、颅内出血等。重型患儿出血表现明显，且常在没有明显外伤诱因时自发性出血、而轻型患儿仅表现为外伤或手术后的出血倾向。
五、血友病的诊断
1、筛选试验：血常规、血涂片和血凝试验，血友病患儿仅有APPT延长，但部分轻型血友病患儿APTT可在正常范围，如若高度怀疑为血友病，也需进行确诊试验。
2、确诊试验：血友病确诊需进一步检测FⅧ、FⅨ活性及vWF:Ag抗原，需排除血管性血友病（vWD）和获得性血友病。
3、分型：根据FⅧ或Ⅸ的活性水平分为轻型、中型、重型三型，因子活性＜1%为重型，活性1%～5%为中型，活性＞5%～40%为轻型。
4.基因诊断：基因诊断检测到相应FⅧ基因（血友病A）或FⅨ基因（血友病B）突变有助于确诊血友病，同时也有助于进行致病基因携带者的诊断。
六、血友病的治疗
（一）急性出血时的治疗（按需治疗）
凝血因子替代治疗仍然是目前血友病最有效的急性出血的止血措施。原则是早期、足量、足疗程。替代治疗剂量和疗程应考虑出血部位和出血严重程度。
1.血友病A的替代治疗：输注1IU/kg体重的FⅧ制剂，可使体内FⅧ:C提高2%，FⅧ在体内的半衰期为8～12h，因此，要使体内FⅧ保持在一定水平，需每8～12h输注1次。
2.血友病B的替代治疗：输注1IU/kg体重的FⅨ制剂，可使体内FⅨ:C提高1%，FⅨ在体内的半衰期为18～24h，因此，要使体内FⅨ保持在一定水平，需每24h输注1次。严重出血或手术时，可每12h输注1次。
注：凝血因子计算方法：
（1）FⅧ首次需要量=（需要达到的FⅧ浓度−病人基础FⅧ浓度）×体重（kg）×0.5；首剂用药后，依情可每8～12小时输注首剂的一半剂量至完全止血。
（2）FⅨ首次需要量=（需要达到的FⅨ浓度−病人基础FⅨ浓度）×体重（kg）；首剂用药后，依情可每12～24小时输注首剂的一半剂量至完全止血。
（3）个体的回收率和半衰期差异较大，有条件的单位，建议检测患者的相应回收率和半衰期，并指导治疗。
（二）辅助治疗
1.PRICE原则：制动（Prohibition）、休息（Rest）、冷敷（Ice）、压迫（Compression）、抬高（Elevation）。PRICE原则是肌肉和关节出血时在输注凝血因子以提高因子水平基础上的很重要处理措施。及时使用夹板、模具、拐杖或轮椅制动可使出血的肌肉和关节处于休息 位置，使用冰块或冷物湿敷可有效减轻炎性反应。建议冰敷每4～6h使用1次，每次5～10min左右（每次不超过5～10min，见WFH有关资料），直至肿胀和疼痛减轻。
2.其他药物：去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）和抗纤维蛋白溶解药物氨甲环酸、6-氨基己酸、止血芳酸等。禁用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药。
（三）预防治疗。
预防治疗是指在血友病患者出血发生前有规律地替代治疗，保证血浆中凝血因子长期维持在一定水平，从而减少出血、降低致残率、改善患儿的生活质量。
1.分级,根据预防治疗开始的时机分为初级、次级和三级预防治疗。
（1）初级预防：婴幼儿在确诊后、第2次关节出血前，且患儿年龄＜3岁，无明确证据[查体和（或）影像学检查]证实存在关节病变的情况下，即应开始实施预防治疗。
（2）次级预防：在两次或两次以上关节出血后，体格检查和影像学检查尚未发现关节病变之前，即开始预防治疗。
（3）三级预防：体格检查和影像学检查证实已有关节病变，开始预防治疗。注：重型患儿、有过关节出血和关节病变的患儿应该根据病情及早开始预防治疗，已尽可能达到年关节出血次数（AJBR）或年出血次数（ABR）小于3次的目标。
2.预防治疗方案
（1）标准剂量方案：每次凝血因子制品25～40IU/kg，血友病A患儿每周给药3次或隔日1次，血友病B患者每周2次，理论上保持凝血因子谷浓度在＞1%水平。
（2）中剂量方案：每次15～30IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。
（3）小剂量方案：血友病A患者每次10IU/kg，每周给药2次或每3天1次，血友病B患者每次20IU/kg，每周1次。
（4）其他方案尚有剂量递增方案和应用药物代谢动力学治疗调整的预防治疗方案。其目的都是根据患儿的自身情况开展个体化预防治疗，以获得最优成本效益。
七、凝血因子抑制物
血友病患儿由于在控制和预防出血时会使用到凝血因子，无论预防还是按需治疗，只要应用凝血因子替代治疗都有产生凝血因子相关抑制物的可能性，重型血友病A将有25～30%出现，儿童血友病也是发生抑制物的最常见人群。抑制物的出现导致凝血因子治疗失效，因此需要及时准确诊断，并采用相应的治疗。
1.检测时机：血友病患儿应该在开始接受凝血因子治疗后1～20ED，每5ED检测1次；21～50ED，每10ED检测1次；此后每年至少检测2次，直至150ED。若出现治疗效果不如既往，首先应该考虑患者产生抑制物的可能，应进行凝血因子抑制物测定。此外，患儿接受手术前必须检测抑制物或进行APTT纠正试验。
2.抑制物分度：滴度≥0.6BU/ml为抑制物阳性。抑制物滴度＞5BU/ml为高滴度抑制物；抑制物滴度≤5BU/ml为低滴度抑制物。
3.并发抑制物时的治疗：包括急性出血时的治疗、抑制物的清除治疗。
4.综合关怀团队和家庭治疗
血友病的治疗较为复杂，需要多学科多专业医生的共同参与。血友病综合关怀是由一组多专业医护人员对血友病患儿及家庭进行全面的治疗、护理及生活指导，其内容不仅是专业治疗的协调，还包括家庭治疗、患者与家庭的知识教育、心理咨询、社会扶助及长期的追踪管理等。综合关怀团队核心成员包括血液病专家、血友病专业护士、物理治疗师及实验室技师，相关专业医生：儿科、耳鼻喉科、创伤骨科、整形外科、口腔科、传染科、心理科、影像诊断医生,以及病人组织、志愿者、政府及社会等各方面人员。血友病专业护士在多学科团队中担当主要角色，负责协调和实施血友病患儿及家庭的诊断、治疗、宣教、临床研究等综合服务。
家庭治疗是指血友病患儿在发生出血后自行或由家属输注凝血因子以及在家庭完成血友病护理和康复的总称。在适当和可能的情况下，血友病患儿应进行家庭治疗。家庭治疗可让患儿立即获得凝血因子，得到最便捷最及时的治疗。但家庭治疗只有在患儿及其家长得到充分的教育和培训后才可进行，而且必须要在血友病治疗中心综合关怀团队严密的监控和指导下施行。