帕金森病日间嗜睡的研究进展

本文原载于《中华内科杂志》2016年第11期

        帕金森病(Parkinson′s disease, PD)是常见的神经系统变性疾病，其典型的运动症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态异常，近年来包括睡眠障碍在内的非运动症状日益受到关注。日间嗜睡是PD最常见的睡眠障碍之一。日间嗜睡主要表现为白天觉醒期间出现不恰当的或者非意愿的嗜睡，可以发生于任何场景，其患病率约为50%。日间嗜睡对患者生活质量乃至社会均带来严重影响，尤其是显著增加PD患者交通事故的发生风险，一项大样本研究发现11%PD患者在过去5年中曾发生交通事故[1]。日间嗜睡是PD的运动前症状，可在运动症状出现前约10年发生[2]。现就其发病机制、诊断及治疗等方面进行概述。

一、PD日间嗜睡相关机制

1．正常睡眠－觉醒生理：

        睡眠－觉醒的确切生理机制不明。目前普遍认为睡眠是一种主动过程，是恢复体力及脑力活动所必需。关于睡眠机制主要有两种观点：(1)睡眠是一种扩散的抑制过程，而不是某个特定的中枢神经结构的功能，当抑制过程占据大脑皮层并扩散至皮层下中枢时，即出现睡眠；(2)睡眠与中枢神经系统内某些特定结构有关，比如延髓、脑桥网状结构的上行抑制系统，通过拮抗上行激活系统引起睡眠。此系统同时接受来自躯体内脏感觉的上行冲动以及源于前脑的扣带回、视前区、梨状区等部位的下行冲动而引起睡眠。5－羟色胺(5－HT)、睡眠肽、γ－氨基丁酸(GABA)、甘氨酸等物质与睡眠有关。觉醒这一过程主要依赖脑干网状上行激活系统活动来维持。与觉醒有关的神经递质包括乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、食欲素等。下丘脑是调节睡眠觉醒的关键部位，它发出纤维至上行激活系统的蓝斑核、中缝核、结节乳头体核等部位，这些结构又受腹外侧视前区GABA神经元和外侧下丘脑食欲素神经元支配，前者产生抑制信号促进睡眠，后者传出兴奋信号促进觉醒。食欲素细胞同时激活腹侧被盖区多巴胺能神经元，与维持觉醒有关。因此，下丘脑被认为是一个在生物钟影响下的"睡眠开关"中心[3]。

2．PD相关病理改变导致脑干睡眠调节区域功能障碍：

        PD病理特点为进行性黑质多巴胺神经元丧失以及α－突触核蛋白异常聚集为特点的路易小体形成。Braak等[4]对PD病理改变进行分期： 1期出现嗅前核、嗅球等变性，临床出现嗅觉障碍；2期出现脑桥核、中缝背核、巨细胞网状核、蓝斑核等低位脑干神经核团病变，出现自主神经功能障碍和睡眠障碍；3、4期因中脑黑质多巴胺能神经元变性缺失，临床上出现震颤、运动迟缓、肌强直等运动症状； 5、6期路易小体沉积于边缘系统及大脑皮质，临床上出现精神症状和认知功能障碍。1、2期甚至更早的阶段尚未出现典型的运动症状，称之为运动前期，此期可长达5～20年。其中涉及睡眠觉醒的主要结构包括脑桥核、外侧被盖核、中缝背核、蓝斑核等，PD患者这些结构出现病变的时间恰好与临床上睡眠障碍的出现符合，因此，推测脑干这些区域病变可能是PD睡眠障碍的潜在病理基础[3]。

3．多巴胺能信号异常：

        PD患者体内多巴胺含量显著减少，该生化异常与病情严重程度呈正比。黑质－纹状体多巴胺能神经环路病变是PD发病的病理学基础，它在众多的多巴胺环路中最为重要，多巴胺通过该通路作用于壳核和尾状核。多巴胺对睡眠的作用机制极为复杂。有证据表明，中脑边缘系统多巴胺环路和促醒有关，可能是PD相关睡眠障碍发生的原因之一。左旋多巴通过激活下丘脑组胺能神经元发挥促醒作用，源于腹侧被盖核和黑质的多巴胺能神经元和影响睡眠觉醒的中缝核、蓝斑核、下丘脑等部位相互联系，觉醒时这些结构神经元电活动增加，伴随多巴胺释放增加。在果蝇和老鼠模型中均证实多巴胺具有促进觉醒的作用，因此多巴胺的减少可能是导致日间嗜睡的潜在原因[5]。关于多巴胺受体激动剂，临床研究发现使用普拉克索、吡贝地尔后，部分患者出现嗜睡和睡眠发作[6]。一项前瞻性队列研究也证实此类药物使PD合并日间嗜睡患病率增加，虽然用药前PD患者嗜睡发生率也较高，但早期出现的嗜睡并不持久。随着病情进展，由于不可逆转的脑相关结构的病理改变使日间嗜睡变得持久，因此也提示对于早期已经出现嗜睡的患者使用多巴胺能药物尤其是多巴胺受体激动剂时应该更加谨慎[7]。但事实上有研究证实，并不是所有多巴胺受体激动剂均会引起嗜睡，甚至发现选择性多巴胺D1受体激动剂SKF38393在1－甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氢吡啶(MPTP)帕金森综合征动物模型上具有减轻嗜睡的作用[8]。出现上述研究结果的不同可能有两种机制：首先，不同的多巴胺受体分别介导不同的促进睡眠或觉醒的作用，研究发现多巴胺D2受体敲除的小鼠觉醒减少；其次，也可能是多巴胺调节睡眠或觉醒取决于其浓度的不同，在许多生理现象中，多巴胺的作用表现出"U"形模式，如多巴胺不足或过量均会损伤认知功能。总的来说，基于受体的亲和力，不同浓度的多巴胺能药物可能激活不同类型的受体，从而产生促进觉醒或睡眠的作用[5]。

4．食欲素(hypocretin, Hcrt)的促觉醒作用：

        下丘脑是调节睡眠及新陈代谢的重要部位，PD患者这一部位发生病变，也表明睡眠障碍可能与PD本身的病理改变有关。食欲素是由下丘脑背侧和外侧神经元分泌的多肽类物质，是一种和促醒有关的兴奋性神经递质。发作性睡病和食欲素水平降低有关。有证据表明，PD患者存在食欲素细胞的丢失，食欲素减少可能与日间嗜睡发生有关。Thannickal等[5]研究证实随着PD病情进展，食欲素细胞逐渐减少，在H&Y分期(Hoehn and Yahr staging scale)1期丢失近23%，而在5期丢失达到62%。动物实验研究发现，食欲素受体基因突变的犬类动物模型及食欲素基因敲除小鼠均出现更明显的嗜睡。人类出现嗜睡，不一定有配体或受体的基因突变，但确实存在食欲素神经元变性[9]。但近来一项研究对PD伴痴呆、PD不伴痴呆以及非PD患者脑脊液进行食欲素水平的检测发现，即使PD组的爱泼沃斯嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)评分较对照组高，但3组之间仍无明显差异[10]。因此，PD患者睡眠障碍尤其是日间嗜睡的发生机制是否与食欲素减少有关，以及其发挥作用的机制尚无定论，有待进一步的研究阐明两者的关系。

5．昼夜节律及其重要介质褪黑素异常：

        昼夜节律是以24 h为周期的生理行为现象，由下丘脑前区视交叉上核(suprachiasmatic nuclei, SCN)(即振荡器)、授时因子及各种连接通路组成。SCN这一内在生物钟可根据视网膜的光信号和松果体分泌的褪黑素进行重置，以适应环境的变换。光信号作用于含感光色素黑素蛋白的视网膜神经节细胞，被SCN感应，从而将内部的时钟与外部的昼夜节律联系起来。昼夜节律以其周期、时相、振幅为特征，其振幅和/或时相改变可影响睡眠质量[6]。睡眠－觉醒周期是最明显的昼夜节律表现。研究显示，PD患者临床症状及生理特征存在昼夜波动，包括运动症状波动，失去正常节律的血压及心律，睡眠－觉醒紊乱，以及儿茶酚胺、皮质醇、褪黑素代谢波动等。褪黑素是昼夜节律的可靠标志，其分泌受SCN调节。对20例PD患者及15例健康者进行褪黑素检测，绘制出分泌曲线，结果提示PD组褪黑素分泌振幅(分泌峰谷值差值的一半)及总量均明显减少，尤其以日间嗜睡患者褪黑素分泌节律异常最显著。研究提示，昼夜节律对日间嗜睡的发病可能存在影响。推测褪黑素分泌减少的机制可能与SCN及其传入传出通路异常有关。如视网膜多巴胺能细胞变性可影响光暴露以及光信号传递，导致SCN对外界环境变化的感应减退，最终影响昼夜节律调节[11]。

        专门针对PD患者日间嗜睡发病机制的研究较少。PD患者发生日间嗜睡可能是多因素所致，除了上述机制外，还与多种因素有关。Kurtis等[12]实施的一项388例PD患者的多中心横断面研究发现，认知功能异常、泌尿系统功能障碍、心血管功能异常、瞳孔运动障碍与日间嗜睡关系密切。日间嗜睡还与运动症状有关，其中非震颤为主型是日间嗜睡发生的独立危险因素，因这类PD患者颅内外病变区域更加广泛，可能涉及更多与睡眠－觉醒相关的神经元损伤[13]。近期Pavese[3]实施的一项PET研究，分别使用18F－dopa(18氟多巴)、11C－DASB(一种5－羟色胺转运蛋白显像剂)作为标记物来评估去甲肾上腺素和5－HT活性，结果提示，和健康对照者相比，日间嗜睡患者在蓝斑核、中缝核、腹侧被盖区的18F－dopa摄取明显减少，在丘脑、蓝斑核、中缝核、下丘脑的11C－DASB摄取明显减少，这些区域与睡眠调节有关；和PD不伴日间嗜睡者相比，存在日间嗜睡的患者在丘脑、中缝核、额叶及岛叶皮质对11C－DASB摄取明显减少。这些结果表明，在睡眠－觉醒调节关键区域5－HT及去甲肾上腺素能功能减退可能导致日间嗜睡发生。此外，通过MRI研究也证实PD伴日间嗜睡患者在脑干睡眠调节区域存在变性，表现为显著的小脑脚萎缩[14]。

二、诊断

1．病史采集：

        详细询问患者及家属睡眠相关情况，包括白天嗜睡及夜间睡眠情况、用药史、合并症以及其他可能的影响因素。由于患者主观感觉和客观评价存在不一致，因此在临床实践中，应结合主客观综合评价[15]。

2．主观评价量表：

        睡眠障碍评估量表较多，ESS评分是被广泛证实的可以用于日间嗜睡筛查的有效且简便的工具。另外一些临床研究证实，帕金森病睡眠量表(Parkinson disease sleep scale, PDSS)、国际运动障碍学会－统一帕金森病评估量表(MDS－UPDRS)等量表都能可靠地评价PD患者的睡眠障碍[6,16]。

3．客观评价措施：

        多次睡眠潜伏期试验(multiple sleep latency test, MSLT)是诊断日间嗜睡的金标准，但由于其昂贵且耗时，对于筛查来说并不实用。清醒度维持试验(maintenance of wakefulness test，MWT)常用于对其进行药物干预的疗效测定[6]。近来，智能手环被临床运用于微调治疗药物剂量，可以实时记录患者的体征数据，通过特定的程序和算法，将其转化为医生可以识别的信息，同时腕带还会提醒患者吃药并记录服药情况，其中一项指标称为静止不动的时间比例(the proportion of time immobile，PTI)，可以作为监测日间嗜睡的指标[17]，该设备的使用将使日间嗜睡的诊断更加便利。

三、治疗

1．一般措施：

        首先患者需形成良好的睡眠习惯，并积极治疗其他与睡眠障碍有关的影响因素，如运动症状波动、抑郁、疲劳和睡眠呼吸暂停等。如果近期使用多巴胺能药物尤其是多巴胺受体激动剂后出现明显嗜睡，应该考虑调整药物治疗方案[5]。

2．药物治疗：

        有关嗜睡的药物治疗的探索颇多，包括莫达非尼、咖啡因、羟丁酸钠、褪黑素等。莫达非尼是研究最广的一种药物，它具有显著的促醒作用。一项Meta分析对4个随机对照试验结果进行分析，提示该药能改善ESS评分(即主观嗜睡)，但不能明显改善客观评价指标MSLT中的睡眠潜伏期时间[18]。如果该药只能改善主观嗜睡，那么在临床使用时应该谨慎，尤其是对于经常驾驶的患者，应该进行客观评估。咖啡因也是常用的中枢兴奋剂，近期一项随机对照试验发现咖啡因并不能明显改善嗜睡，但却使统一帕金森病评分量表(unified Parkinson′s disease rating scale，UPDRS)运动症状评分显著提高，因此该药值得更进一步研究[19]。高牛磺酸是一种从红藻中分离出的氨基磺酸，一些体内外研究发现它具有阻止淀粉样蛋白所致记忆力下降和认知功能减退的作用，因此，它可能成为阿尔茨海默病的潜在治疗药物。近来发现该药能改善日间嗜睡，其机制与该药对GABAA受体的高亲和力有关[20]。这些药物能对日间嗜睡症状起到一定的缓解作用，但由于中枢兴奋的副作用，使得它们的运用受到一定限制。

3．手术治疗：

        脑深部电刺激术(deep brain stimulation, DBS)对缓解晚期PD患者症状疗效好，尤其是运动症状。除此之外，有研究发现丘脑底核刺激可以缓解夜间运动症状及夜间睡眠障碍，但对于日间嗜睡没有明显作用。最近一项研究是在患者已经进行丘脑底核DBS术之后再增加脑桥被盖核刺激，结果显示该治疗不仅能改善夜间睡眠质量，同时可显著减少日间嗜睡发生，并且在随访1年后仍然持续有效，尤其是在夜间给予该区域刺激者症状改善最明显。推测其作用机制可能为这一区域与睡眠－觉醒调节有关，因此对这一区域的刺激能够改善患者睡眠质量及调整睡眠结构[21]。对于晚期PD伴日间嗜睡患者，手术治疗是不错的选择。

        综上所述，日间嗜睡是PD患者的常见症状，可以为PD的早期诊断提供线索。PD日间嗜睡对患者生活质量影响大，但目前尚不明确其发生的确切机制，也无规范化的诊断及治疗标准，因此亟需予以更多关注，并制定具有实用性的指南，以期早发现，尽早予以相应干预及神经保护治疗，尽可能延缓疾病的进展，提高患者的生活质量。