孕期发热与不良妊娠结局

以口腔温度为标准：37.3～38℃为低热，38.1～39℃为中等度热，超过39℃为高热。发热是孕期的常见临床症状，约1/5的妇女在妊娠期间至少经历过1次发热。已有大量证据证实在多种动物模型中，孕期发热可对子代产生不良影响，如胎儿畸形、死亡等短期不良妊娠结局，以及行为改变、认知功能受损等长期影响。而在人类中，孕期发热是否直接导致不良妊娠结局尚存争议。本文结合近年来有关于孕期发热和不良妊娠结局的研究，阐述两者之间的相关性，为孕期发热的临床诊治提供参考依据，以减少妊娠期并发症，改善母婴结局。
 
1、孕期发热的原因
孕期发热的原因很多，临床上可分为感染性与非感染性两大类，且以前者多见。妊娠期发热常见的感染性疾病病原体包括：病毒（风疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、微小病毒B19、人类免疫缺陷病毒、肝炎病毒等）、细菌（如B族链球菌）以及其他病原体如弓形虫、梅毒螺旋体、衣原体等。此外，妊娠期发热需考虑产科原因引起的发热，如长时间阴道流血或胎膜早破引起的逆行性宫内感染。非感染性发热包括血液病、结缔组织疾病（如系统性红斑狼疮、Still病、多发性肌炎和结节性多动脉炎等）、变态反应性疾病、内分泌代谢疾病（如甲亢等）、颅脑疾病等引起的发热。临床上应积极寻找孕期发热的原因，及时对症治疗以减少发热带来的影响。
 
2、孕期发热的易感因素
妊娠期母胎之间的特异性免疫耐受和非特异性的免疫抑制是维持妊娠成功的主要因素。免疫功能由Th1型向Th2型转变，由细胞免疫为主转向体液免疫为主，但这种变化也导致机体免疫防御能力减弱，尤其是孕中晚期更为明显。妊娠期还发生了膈肌上抬、耗氧量增加、呼吸道黏膜水肿等适应性生理变化，使孕妇对缺氧不耐受，更易受呼吸道病原体感染。妊娠期增大的子宫压迫膀胱和输尿管，导致输尿管扩张、尿液淤积和膀胱输尿管返流。因此，孕期更易发生尿路感染，且恶化为肾盂肾炎的概率增加了10倍。正因为妊娠期间机体发生的一系列特殊的生理变化，使孕妇对多种病原体易感。
 
3、孕期特殊类型的感染性发热
下面着重阐述几种特殊类型的感染性致热原对妊娠结局的影响。
3.1 李斯特菌病
李斯特菌病是一种由单核细胞增多性李斯特菌（Listeria monocytogenes，LM）引起的急性食源性疾病，可通过食用受污染的即食食品、长保质期产品、肉制品、奶制品等感染。LM 的人群感染率较低但致病性极强，尤以免疫功能低下人群易感，孕妇的感染风险是普通人群的18倍左右。孕妇感染李斯特菌病的临床症状轻微，可仅表现为轻度发热。但LM可通过胎盘屏障垂直传播，胎儿感染的病死率高达25%～35%。新生儿罹患李斯特菌病可表现为败血症或脑膜炎，伴有严重的后遗症，病死率高达20%。由于孕妇LM感染的临床症状无特异性，对于妊娠期发生流感样症状尤其伴有发热的孕妇，临床应该予以高度重视并积极处理。建议静脉使用氨苄西林，同时进行血培养，并在分娩后进行胎盘组织培养，以进一步确诊。LM感染早期诊断、及时治疗可显著改善母儿结局。
3.2 Q热
Q热是由伯纳特柯克斯体（又名Q热立克次体，Coxiellaburnetii）感染引起的急性传染病。临床上起病急，可有高热（多为弛张热）伴寒战、严重头痛及全身肌肉酸痛，并发间质性肺炎、肝炎和心内膜炎。然而妊娠期发生的急性Q热90%以上的病例无症状，且由于妊娠期的免疫抑制，妊娠期急性Q热易迁延成为慢性感染。Q热立克次体可对胎盘造成直接损伤，引起胎盘炎症、坏死和血管炎。妊娠期Q热可导致胎儿生长受限、低出生体重、早产甚至死胎等不良妊娠结局。多西环素是普通人群Q热治疗的首选药物，但因动物实验发现该药可通过胎盘，对胎儿发育有毒性（妨碍骨骼生长及引起胎儿牙齿变色、牙釉质发育不良）。因此，妊娠期Q热的替代性治疗药物为磺胺类药物，且应合并大剂量叶酸一起服用。值得注意的一点是，Q热可通过气溶胶传播，保加利亚一项研究表明，产科医护人员中Q热血清学阳性率很高。因此，Q热孕妇在妊娠期和分娩期应采取严格的空气传播标准预防措施。
3.3 登革热
登革热是一种以白纹伊蚊、埃及伊蚊为传播媒介的传染病，主要在热带、亚热带地区流行。我国广东、海南、浙江等地发生过多起暴发疫情。2014年广东省发生登革热爆发疫情，导致45 224人感染，6人死亡，患病率47.3/10万。研究表明，2.6%的女性在孕期感染登革病毒（血清学IgM 阳性）。妊娠合并登革热与不良围产结局相关，可能增加流产、死胎、早产等风险，且新生儿可通过母婴垂直传播感染病毒。因妊娠期登革热临床表现无特异性，在发病早期发热、全身酸痛、乏力等非特异性临床表现，易与上呼吸道感染混淆。因此，在临床诊治过程中对于登革热流行地区患者应早发现、早诊断、早防蚊隔离治疗。
3.4 流行性出血热
流行性出血热由汉坦病毒属的各型病毒引起，以鼠类为主要传染源的一种自然疫源性疾病。我国是流行性出血热疫情最严重的国家，病例数占全世界90%以上。临床典型表现为发热、出血和肾脏损害，主要表现为“三红三痛”，即面、颈、胸部潮红，头痛、腰痛、眼眶痛。血清学汉坦病毒IgM抗体水平升高（＞1∶20）为确诊主要依据。妊娠可加重流行性出血热病情，尤其加重患者血液、肝、肾损害，发病后病情较重，预后较差。汉坦病毒可通过胎盘屏障感染胎儿，早孕期可导致流产，中、晚孕期可导致早产、死胎及难产，胎儿畸形的发生风险也升高。妊娠合并流行性出血热临床较为少见，且症状不典型，病死率高，易出现误诊和漏诊。应注意与妊娠期急性脂肪肝、血栓性血小板减少性紫癜、HELLP综合征等鉴别。早期诊断、积极的综合治疗对于控制病情极其重要。
3.5 病毒性肺炎
严重急性呼吸综合征冠状病毒（severeacute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）与中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome，MERS-CoV）在过去20年累计造成全球10 000多例感染患者，SARS-CoV感染病死率为10%，其中孕妇SARS-CoV感染病死率为25%，而MERS-CoV感染病死率高达37%。在2004年中国香港特别行政区的1篇研究中报道了12例确诊为SARS的孕妇围产期和新生儿结局，在这12例患者中有3例死亡，有4例在早孕期发生自然流产，有3例患者在中孕期早产。提示孕期冠状病毒感染的孕妇发生早产、胎儿生长受限及围产儿病死率增加。还有研究表明，与健康孕妇相比，患有肺炎的孕妇发生低出生体重儿、早产、胎儿生长受限和5min Apgar评分＜7的风险均增加。在感染了SARS-CoV的孕妇中无母婴垂直传播的病例报道，且感染SARS-CoV病毒孕妇的脐血、乳汁和胎盘中均未找到病毒传播的证据。针对MERS-CoV的相关研究中得出同样类似的结论。
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV - 2）引起的传染性疾病，与SARS - CoV 和MERS-CoV 同为β-冠状病毒属。患者感染后以发热、乏力、干咳为主要表现，少数患者伴有鼻塞、腹泻等症状。重症患者多在发病1周后出现呼吸困难和（或）低氧血症，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍等。在已有报道中，我们发现妊娠期COVID-19的临床特征与普通人群相似，大多为轻型/普通型患者。罹患新型冠状病毒肺炎孕妇的新生儿大多无发热、呼吸困难、低氧血症等感染症状，预后良好。与SARS-CoV 感染相比，COVID-19感染的临床过程和结局相对比较乐观］。目前有几例新生儿确诊感染新型冠状病毒的报道，但均不能排除来自看护人和医院环境的污染造成的新生儿感染可能。截至目前尚缺乏能够有效支持新型冠状病毒肺炎存在母婴垂直传播的可靠证据。

4.孕期发热对母儿的近、远期影响
4.1 对子代近期影响
4.1.1 先天性出生缺陷
4.1.1.1 神经系统缺陷
多项研究表明，孕期发热对子代中枢神经系统有显著影响，可能由于胎儿大脑和脊髓神经元一旦损坏，无法通过其他尚存的神经细胞分裂进行再生和修复。在多项动物及人类研究中，孕早期母体体温升高被认为是胎儿神经管畸形的危险因素之一。孕早期高热38.5℃以上并持续1周以上者，或长期在高温环境中工作的孕妇胎儿发生神经管畸形的风险升高。还有学者认为，虽然发热对胚胎发育存在一定风险，但是只有发热和某一胚胎发育阶段重合时才会产生影响。比如，在受精后第21～28天神经管闭合阶段母体出现发热，就会引起胎儿神经管缺陷，但是在此时间段之前或之后出现发热症状则无任何影响。Kerr等的研究还发现，对于孕期摄入推荐量叶酸（≥400μg）的孕妇，其发热与胎儿神经管缺陷之间的相关性降低。
4.1.1.2 唇腭裂
孕期发热与新生儿唇腭裂发生率升高相关。Wang等在2000—2007年将586例唇腭裂患儿母亲与1172例正常儿童母亲进行对照，发现孕期发热或感冒史与唇腭裂发生风险增高相关。且唇裂伴腭裂与单纯腭裂之间有发病异质性，孕期发热与唇裂伴腭裂关联性更强。还有研究发现，适当使用退热药物降温可以减少母体发热带来的新生儿唇腭裂负面影响。
4.1.1.3 先天性心脏病
孕期发热与几种特定的先天性心脏病存在显著相关性，包括合并唐氏综合征患儿的右侧梗阻性缺陷和房室间隔缺损。还有研究证明，当孕妇患流感合并发热时，新生儿发生三尖瓣闭锁、左侧梗阻性缺陷、大动脉移位和室间隔缺损的发病风险增高。适时应用退热药物（包括对乙酰氨基酚，水杨酸类或非甾体类抗炎药）以及孕期补充复合维生素，可使发热导致的先天性心脏病发病风险降低。
4.1.1.4 其他出生缺陷
研究显示，孕期发热还可能与胎儿先天性白内障、先天性肛门直肠畸形、听力损伤、肾脏畸形相关。
4.1.2 新生儿脑损伤
宫内感染是围产期感染的最主要形式，发热为宫内感染的主要临床表现之一。产程延长、破膜时间延长、频繁阴道检查、B族链球菌定植（GBS）、细菌性阴道炎等均为宫内感染的危险因素。若胎儿未成熟的大脑暴露于上述环境中，不仅直接导致脑损伤，更增加了大脑的易损性。新生儿脑损伤可表现为早产儿脑白质损伤、新生儿脑病、新生儿脑卒中等。荟萃分析显示，宫内感染导致的绒毛膜羊膜炎使子代发生脑瘫的风险升高4.7倍，单纯的母体发热（＞38.1℃）亦可使子代发生脑瘫的风险升高2.9。当母体体温超过37.5℃，新生儿脑病发生率升高。因此，在临床上应高度重视母体发热对新生儿神经系统造成的潜在风险。
4.1.3 早产
尽管国内外均有病例对照研究认为只要孕期有发热病史，孕妇早产的发生率就增高。但大规模荟萃
分析认为早产与孕期发热并无关联。分析原因可能为当先兆早产或胎膜早破的孕妇保胎治疗过程中出现发热，有可能考虑发生了上行性感染导致的绒毛膜羊膜炎，此时需提前终止妊娠从而导致医源性早产或流产。
4.1.4 流产与死胎
单纯的孕期发热症状与流产或死胎等不良妊娠结局无关。在丹麦1996—2002 年间招募的100 418名孕妇的出生队列中，研究者采访了24 040名在妊娠16 周前有发热症状记录的孕妇。在这些妇女中，有18.5%的孕妇在妊娠16周前至少出现过1次发热症状，有1145名孕妇最终的妊娠结局为流产或死胎（4.8%）。然而在调整了胎儿死亡的已知危险因素后，结果发现孕期发热与胎儿死亡之间没有关联。且无论发热的最高温度、持续时间、发热次数、发热出现的孕周是怎样的，结果均表明在孕16周前出现发热症状与胎儿死亡风险没有关联。
4.2 对子代远期影响
4.2.1 自闭症
有多项研究证实，孕期发热与子代罹患自闭症的风险相关。尤其在孕中期因感染性疾病导致的发热使子代自闭症风险升高约2倍。
4.2.2 多动症
Gustavson等的研究证实，孕早期有发热症状的母亲子代多动症的发病概率升高。尤其在妊娠前3个月中有2次及2次以上发热的母亲，其子代多动症的患病风险更高。而且无论母亲是否服用对乙酰氨基酚等退热药物，都不能改变孕期发热与子代多动症患病风险的相关性。

4.2.3 子代变态反应性疾病
有研究发现，孕期发热使子代哮喘的发病率升高2倍。然而，另有一项研究发现，妊娠期发热并不增加子代哮喘、湿疹以及特异性过敏的发病风险。最近的一篇荟萃分析发现，子代发生哮喘和湿疹风险升高与绒毛膜羊膜炎、呼吸系统感染和泌尿系统感染有关。

4.3 对母体影响
孕期发热最常见病因为母体上呼吸道感染、泌尿系统感染和下生殖道上行感染。孕期菌血症占所有分娩总数的1%，仅少数发展成为脓毒症或感染性休克。但严重的绒毛膜羊膜炎、肾盂肾炎、肺炎等可导致脓毒症的发生，严重者甚至导致孕产妇死亡。妊娠期的感染性发热增加了抗生素治疗的概率。当发热导致胎心率增快时产程干预和剖宫产的可能性升高。发热还会使孕妇氧耗量增加，对于原有心肺功能不全者可能增加额外风险。
综上所述，大量的循证医学证据支持孕期发热可以直接影响母婴妊娠结局，包括增加孕产妇抗生素使用概率、产程干预及剖宫产概率和脓毒症的发生风险，新生儿神经管畸形、唇腭裂、先天性心脏病等出生缺陷和新生儿脑损伤等近期影响，以及子代罹患精神疾病、变态反应性疾病概率升高等远期影响。虽然荟萃分析认为，尚无直接证据证实发热的程度及持续时间与胎儿畸形之间存在量-效关系，但已有多项研究表明，针对孕期发热患者适时、适量使用退热药物可明显改善不良妊娠结局。因此，在临床上接诊妊娠期发热患者时应积极寻找发热的病因，注意鉴别感染性与非感染性发热。对于临床症状不典型的患者，应注意识别特殊类型病原体导致的发热，全面评估、及时对症治疗，以减少孕期发热导致的不良影响。