骨不连的治疗方法

骨不连的治疗方法有哪些？

1. 物理治疗

在过去的20年里，超过40万骨不连或骨折延迟愈合患者经历了物理治疗（电刺激或超声波），实践证明，物理治疗确实能够加强骨的愈合，并且正作为辅助治疗手段应用于骨折、骨折延迟愈合及骨不连的治疗中。

从作者的经验来看，这些物理治疗的的优点显而易见：不用手术，有超过半数的成功率。但缺点也很明显：花费时间长，费用高，不适合难治性骨不连，适用病例范围窄；重要的是，相对于骨不连患者的期望值：100％的成功率来讲，这些疗法最高89％的成功率太低了。

物理方法包括：①低强度脉冲式超声波（LIUS）治疗；②电刺激疗法；③高压氧治疗；④体外冲击波治疗(ESWT)

具体分述如下：

（1）低强度脉冲式超声波（LIUS）   是一种以生物物理学的方式对骨折愈合进行干预的方法，这种方法通过某些机制加速新鲜骨折的愈合和骨痂的形成。通过研究发现LIUS可以影响一些基因的表达，这其中包括表达蛋白聚糖的基因，这种蛋白在软骨内成骨中起重要作用；还可以影响成骨细胞分泌β型转化生长因子（TGF-b），从而加速骨折处血管的生成及增加局部血流。目前分为经皮和经骨两种形式。Mayr E等[1]对脉冲式低强度超声波在骨折愈合中的作用进行前瞻性研究，选定100例患者（其中包括64例延迟愈合和36例骨不连患者），得出结论：86%的患者通过此法进行治疗效果是值得肯定的。

因此，我们可以看出LIUS作为无创的辅助治疗手段在治疗骨不连方面的效果是显著的，作为一种手术后可行的治疗手段，它可以免去患者再次手术的痛苦；但是以LIUS方法治疗的患者的骨不连愈合时间偏长（基本均超过5个月）；LIUS做为治疗骨不连的手段已于2000年通过了美国药品与食品管理局的认证。

（2）电刺激疗法   此法分有创式和无创式两种，尽管传导途径及电流不同，但是这些方法都能够在组织中产生低强度的脉冲式电流，提高骨折端微环境中钙离子及某些细胞因子的浓度（如IGF-2、TGF-B、PGE2等），从而促进局部骨组织生长，加速骨折愈合。Saltzman C等[2]在对文献回顾中比较了电刺激疗法和传统外科手术治疗的效果，其成功率分别为81%和82%。在治疗感染性骨不连的病例中，电刺激疗法的疗效略优于手术治疗（治愈率分别为81%和69%），对于开放性骨折的疗效，手术治疗优于电刺激疗法（治愈率分别为89%和78%）。电刺激疗法的适应症可以是：骨不连、脊柱融合术失败、先天性假关节等病例。疗程一般为3-9个月，某些复杂病例则需要更长时间[3]。Luna Gonzalez F等[4]通过对30例行下肢延长术患者应用脉冲式电磁波治疗，发现可以电磁波可以促进骨组织生长并缩短患者使用外固定架的时间。电刺激及电磁波疗法治疗骨不连方便经济，国内临床上已有成熟的脉冲式电磁治疗仪，目前还存在适应症及时机选择等问题。

（3）高压氧疗法   挤压伤、骨筋膜室综合征、急性创伤后缺血、慢性骨髓炎等病在合并软组织感染、皮肤缺损或皮瓣、骨瓣移植后等的治疗中均可以考虑高压氧的应用。Atesalp等[5]回顾了14例胫骨感染性骨不连的病例，手术治疗完成后出现2例感染，在进行20-30次高压氧治疗后痊愈。最近，Bennett MH等 [6]对高压氧治疗骨折延迟愈合和骨不连进行了综述，指出：单纯应用高压氧治疗骨折延迟愈合及骨不连的病例时，没有足够证据表明此法效果明显；但是高压氧对于促进局部血管生长、限制感染、促进愈合等方面能够体现其优点，故合理应用高压氧作为辅助手段治疗骨不连是可行的。

（4）体外冲击波治疗(ESWT)   研究表明，冲击波使骨不连硬化端粉碎性骨折，骨髓腔再通。由于周围软组织及骨膜完整，冲击波形成的碎骨屑充填在骨折线内。同时，局部可产生新鲜血肿．造成类似新鲜骨折的生物学环境，并引起无菌性炎症．各种炎性因子可激活静止状态的成骨细胞的活化，从而激活骨不连愈合的生物学状态，促进骨不连的愈台。Chooi等[7]对5例骨不连患者行体外冲击波治疗ESWT，其中2例取得显著效果，骨愈合平均时间22周。体外冲击波治疗虽属非侵袭性且并发症少的治疗手段，但是前尚缺乏对组织、器官的确切效应和作用机制的研究结果，比较研究也较少，临床上仍只是将其作为辅助手段应用。

2 局部微创注射治疗

局部注射治疗是一种介于手术治疗与非手术治疗之间的方法, 是一种微创治疗，为了定位准确, 最好在X线监视下进行, 利用作者课题组原创的投影式导航仪可以做到注射准确，提高疗效。具体方法有：①经皮注射自体骨髓；②经皮骨诱导因子注射；③经皮局部注射金葡菌液。

局部注射治疗的适应症也比较窄，疗效据文献报道与物理疗法相似。如果两者联合应用，疗效可能有所提高。

具体分述如下：

（1）经皮注射自体骨髓

骨髓中含有2种干细胞：造血干细胞和骨髓间充质干细胞（BMSCs）。造血干细胞能分化成全系列的血液细胞，但无法分化成结缔组织的细胞。BMSCs于20 世纪70 年代被Frieden-stein 等发现，并在随后的被研究证实，骨髓成骨特性的基础在于骨髓内的这种成骨性前体细胞。这种细胞在体外不同诱导分化条件下可分化为成骨细胞、软骨细胞、脂

肪细胞及神经细胞等多种细胞,具有多向分化的潜能，可向骨不连处提供成骨细胞、间叶细胞和细胞诱导因子，促进骨的生长及愈合。因为骨髓内存在BMSCs ,具有成骨潜能,所以可以通过移植骨髓获得骨的再生。大量的动物实验以及临床研究证实了这一点,包括复合自体骨髓植骨的治疗方法,以及单独应用骨髓经皮注射治疗骨不连的方法均取得了满意的疗效。在动物实验中发现,骨髓中的干细胞浓度与骨髓成骨能力存在正相关[8]。

BMSCs 在体内的含量非常低，目前常用的方法为自体骨髓采集浓缩后注入骨不连处，采集部位多为髂前上棘。1986年Connelly[9]在世界上首先报告采用经皮自体骨髓移植治疗感染性胫骨骨不连成功的病例。1999年梁雨田[10]首次在中国报道了采用经皮自体骨髓移植治疗31例骨不连，26例愈合，平均愈合时间7个月，与开放植骨术愈合时间几乎相同。随着自体骨髓移植临床应用及研究的深入, 其应用的范围越来越广, 技术也越来越成熟。目前，经皮注射自体骨髓已与其他治疗骨不连的技术联合应用，取得了很好的疗效，且被证实联合应用的疗效优于单独应用。Gamavos等[11]报道采用自锁髓内钉术后联合自体骨髓浓缩后经皮骨髓干细胞注射，成功治疗肱骨干骨折延迟愈合5例，所有患者在20周内均临床痊愈且无并发症发生。王五洲等[12]报道对17例(观察组) 骨不连患者采用自体骨髓注射联合体外冲击波治疗，并与同期只接受体外冲击波治疗的31例骨不连患者(对照组) 进行疗效观察，结果显示观察组临床治愈率(88.12% ) 高于对照组( 80.16% )；观察组平均骨折愈合时间较对照组缩短了5.18 周, 差异具有统计学意义（p≤0.01）。

经皮注射自体骨髓操作简便, 创伤小, 并发症罕见, 花费较低, 且不存在伦理学问题以及免疫反应, 因此临床应用前景光明。该疗法未来的发展趋势[13]为：①与手术治疗或其他非手术疗法联合应用治疗骨不连；②抽取少量自体骨髓后，经体外纯化、扩增BMSCs，使达到一定量级后注入骨不连、骨缺损部位；③自体骨髓浓缩后联合骨生长因子(如BMP) 复合可注射支架材料治疗骨不连、骨缺损。

（2）经皮骨诱导因子注射

    骨诱导因子主要包括转化生长因子-β（TGF –β）家族，骨形成蛋白（BMP）家族或成纤维细胞生长因子（FGF）等，这几种分子在动物实验中，被证实有骨诱导的潜能。目前应用较多的是重组人骨形态发生蛋白（rhBMP），它能刺激BMSCs向成骨细胞和成软骨细胞分化、启动软骨内成骨，并加强骨板形成。BMP还能刺激骨不连部位附近的骨细胞生长，在治疗骨不连中表现出令人满意的结果。rhBMP-7已被许多大型的临床试验证明其在创伤骨科骨修复中是安全和有效的。在一项美国18所医院进行的，前瞻性随机对照临床研究中[14]，Friedlaender等报道了124例胫骨骨不连患者的治疗，最终发现rhBMP-7和自体骨移植有着相等的疗效（p=0.939），但使用rhBMP-7组的患者供骨区的损伤及慢性疼痛轻，手术失血少，感染发生率低。chen等[15]在大鼠感染性节段骨缺损的实验中报道，BMP在细菌感染时也能诱导骨形成，结论令人瞩目。而Pecina等在对20名骨不连患者使用rhBMP-7的治疗中也得出了相同的结论。

（3）经皮局部注射金葡菌液

金葡液又名骨折愈合刺激素，是利用现代生物技术从金黄色葡萄球菌的代谢产物中提取的含有多种生物活性成分的新型生物制剂，用于治疗骨折，具有生长调控因子、鸟氨酸及内、外源性酶的作用[16]。它能通过多种生物活性分子的协同作用，使注射后骨折区有大量毛细血管增生，促进骨细胞本身及周围组织血运增加，从而提供丰富的营养物质，刺激骨膜下成骨细胞增殖并向成骨细胞转化，加速软骨成骨、膜内成骨，使坏死区消失，骨小梁重建，达到骨折愈合[17]。林勇等[18]应用局部注射金葡菌治疗骨折延迟愈合和骨不连12例，平均骨性愈合时间7.5个月，均获得骨性愈合，疗效满意。但局部注射金葡菌液尚存在缺陷：①多次注射会增加感染机会；②注射后金葡液向周围弥散较快, 常不能充分发挥其疗效；③随着骨痂生长，注药变得困难,必须根据X 线片调整进针部位，角度；④部分患者会出现发热，注射部位红肿等症状。现在的研究方向为，将金葡菌液与载体复合应用，以期达到更好的疗效，冯文岭等[19]报道在老鼠骨缺损修复实验中，使用胶原蛋白-金葡液复合体(实验组)在新骨生成的数量和质量上都明显优于单独使用金葡菌液（对照组）。

除外上述两种无创和微创疗法外，绝大多数的患者需要手术治疗。手术可分为植骨、内固定、内固定＋植骨、外固定四种方法。

单纯的植骨术创伤小，但适应症窄，适用于有骨缺损、内固定牢稳的骨不连；单纯内固定往往适用于肥大型骨不连的病例；对于断端有萎缩的难治性骨不连，内固定＋植骨或外固定是常被选用的方法。这两种方法究竟如何选择，固然和医生的个人习惯有关，但应根据骨不连的部位，采用合适的方法。大部分的上肢骨不连，如锁骨骨不连、肱骨骨不连、尺桡骨骨不连，下肢骨不连中的股骨骨不连，或部分胫骨骨不连，内固定＋植骨常作为首选方法。对于难治性的胫骨骨不连，尤其是感染性的胫骨骨不连，利用外固定技术可一次解决了骨缺损、骨不连和肢体短缩三个难题，而且不用植骨和内固定，并可利用短缩后多余的皮瓣覆盖感染性骨不连骨坏死外露创面，避免了复杂的皮瓣移植及肌皮瓣转移术。其主要缺点在于对技术和经验要求高，短距离的延长（3-4cm内）还好，超过5cm的延长有出现各种并发症的可能，但这些并发症基本可以通过医生丰富的经验避免。在能熟练掌握该技术的前提下，钉孔感染、外固定支架在体外生活不方便，不能尽快恢复工作是其主要缺点。

总之，随着对骨不连认识的不断深入，内固定材料的不断发展，相关生物工程技术的不断创新，骨不连的治疗必将呈现出以手术治疗为主，各种辅助治疗并驾齐驱的发展趋势。了解骨不连的病理生理过程及每个病人各自的疾病特点，是我们成功治疗骨不连的基石。我们只有根据每一位病人个体情况，制定最合适的治疗方案，才能取得最佳的治疗效果。

参考文献

[1] Mayr E, Mockl C, Lenich A, Ecker M, Ruter A .Is low intensity ultrasound effective in treatment of disorders of fracture healing? Unfallchirurg. 2002,105(2): 108-15.

[2]Saltzman C,Lightfoot A,Amendola A.PEMF as treatment for delayed healing of foot and ankle arthrodesis.Foot Ankle Int, 2004,25(11):771-3.

[3]Nelson FR,Brighton CT Ryaby J,et al.Use of physical forces in bone healing.J AM Acad Orthop Surg,2003,11(5):344-54.

[4] Luna Gonzalez F, Lopez Arevalo R, Meschian Coretti S, Urbano Labajos V, Delgado Rufino B. Pulsed electromagnetic stimulation of regenerate bone in lengthening procedures.Acta-Orthop-Belg,2005, 71(5): 571-6.

[5]Atesalp AS,Komurcu M,Basbozkurt M,Kurklu M.The treatment of infected tibial nonunion with aggressive debridement and internal bone transport.Mil Med ,2002;167(12):978-81.

[6]Bennett MH,Stanford R,Turner R.Hyperbaric oxygen therapy for promoting fracture healing and treating fracture nonunion. Cochrane Database Syst Rev，2005,25;(1):CD004712.

[7]Chooi YS, Penafort R. Extra-corporeal shock-wave therapy in the treatment of non-unions. Med J Malaysia,2004,59(5): 674-7.

[8]. Connolly J , Guse R , Lippiello L , et al . Development of an osteogenic bone-marrow preparation[J ] . J Bone Joint Surg Am ,1989 ,71 :684 —691.

[9]. Connelly JF, Shindell R. Percutaneous injection for an ununited tibia[ J ].NebrMed, 1986, 4: 105 – 107.

[10]. 梁雨田,张伯勋,卢世璧,等. 经皮自体骨髓移植治疗骨折不愈合[ J ]. 中华骨科杂志, 1999, 12: 709 – 711.

[11]. Gamavos C. Fixed intramedullary nailing and percutaneous autologous concentrated bone -marrow grafting can promote bone healing in humeral-shaft fractures with delayed union[ J ]. Injury, 2009, 8: 3.

[12]. 王五洲,邢更彦,张可超,等. 冲击波联合骨髓间充质干细胞治疗骨不连的临床观察[ J ]. 中国综合临床, 2006, 7: 636 – 638.

[13]. 常玉立,孙天胜,等. 骨不连的研究现状及展望[ J ]. 中国康复理论与实践,2007,5,450-453.

[14]. Friedlaender GE, Perry CR, Cole JD, et al. Osteogenic Protein-1 (Bone Morphogenetic Protein-7) in the Treatment of Tibial Nonunions[ J ]. THE JOURNAL OF BONE & JOINT SURGERY 2001,83:S151-S158

[15]. Xinqian Chen, Louis S. Kidder, William D. Lew. Osteogenic protein-1 induced bone formation in an infected segmental defect in the rat femur[ J ]. J Orthop Res, 2002, 20(1): 142-150.

[16]. Antunes G,Neville E. Management of malignant pleural effusions[J ] . Thorax ,2000 , 55 (11) :981 - 983.

[17]. 韦正超,蔡道章,张峻峰,等. 多孔羟基磷灰石、纤维蛋白和金葡液复合物修复骨缺损的实验研究[J ] . 中国修复重建外科杂志,2003 ,17 (5) :365 - 366.

[18]. 林勇,胡年宏,郑红霞. 金葡液(恩格菲) 局部注射治疗骨折延迟愈合及骨不连[J ]. 中医正骨, 2007,8 (19) :50

[19]. 冯文岭,郑旺. 胶原蛋白膜作为金葡液载体修复骨缺损的实验研究[ J ]. 中国修复重建外科杂志, 2005,19(5):350-353.