精准医疗显神威，危重肺动脉高压患儿得救治

【病例报道】

多多（化名）是一个3岁的女孩，来自于山东一个普通农民家庭，2年前因为贫血在当地医院诊断为“遗传性球形红细胞增多症”，2周前因为双下肢水肿伴腹痛、尿少在当地医院诊断为“重度肺动脉高压”后转入我院治疗。入院时呼吸急促，面色苍黄，精神反应极差，腹部膨隆，肝脏肋下6 cm，脾脏肋下10 cm，有触痛；双下肢浮肿，腹壁静脉曲张。心脏超声提示重度肺动脉高压，并且伴有心包积液。

这是一个重度肺动脉高压伴右心功能不全的患儿，病情非常危重，患儿入院后在对症支持治疗的同时，医生首先考虑的问题是患儿的肺动脉高压是什么原因造成的?诊断和治疗从何入手？这个患儿有明确的脾脏大家族史，有肝脾大和贫血的表现，并且通过外周血涂片和红细胞脆性试验已经确诊为遗传性球形红细胞增多症，那么，肺动脉高压是否由于遗传性球形红细胞增多症引起的溶血性贫血所致？是不是要进行脾切除？通过查阅文献，国外仅有1例遗传性球形红细胞增多症合并肺动脉高压的报道。但该患儿有明显的气急，胸片呈毛玻璃样改变；另外，血常规提示大细胞性贫血。这两点都无法用遗传性球形红细胞增多症来解释。那么这个患儿的肺动脉高压是否另有原因呢？这时候心内科主管医生联想到几年前的一个病例，也有明显气急的表现，胸片提示肺间质性病变，血常规提示大细胞性贫血，当时也是病因诊断不清，按照结缔组织病治疗效果不佳，出院后串联质谱检查竟提示为甲基丙二酸血症!有鉴于此，主管医生迅速采集了该患儿的血液和尿液标本进行血串联质谱和尿气相色谱检查。几天后检查报告出来了，血液丙酰基肉碱和尿液甲基丙二酸显著升高，提示甲基丙二酸血症可能；然后再检测了血液同型半胱氨酸也明显升高；最后通过基因学检测明确，这个患儿除了遗传性球形红细胞增多症外，还同时合并有甲基丙二酸血症，而甲基丙二酸血症很可能是导致该患儿肺动脉高压的“元凶”。在明确诊断后，在原有对症治疗的基础上，采用维生素B12肌注、口服甜菜碱和左旋肉碱对原发病进行了治疗。结果奇迹发生了，在治疗1周后，患儿的气急逐渐改善，浮肿消退了，肝脏缩小了，心包积液消失了，食欲和精神明显好转；治疗2周后患儿的所有临床症状消失，肺动脉压力恢复到接近正常水平，准备带药出院。

在多多的家长收拾行李准备办理出院手续时，又来了一个新患者。新来的重病人叫青青（化名），面色苍白，嘴唇青紫，反应极差。医生护士一边帮青青接上氧气和监护，一边询问病史，出生在天津知识分子家庭的青青今年6岁，聪明伶俐的她是爸爸妈妈的掌上明珠，半年前妈妈发现她活动耐力下降，跑步后更为明显，2天前青青突然出现气促，呼吸困难，在当地医院心超提示重度肺动脉高压，面对这么重的肺动脉高压，且病因不明，当地医生束手无策，联系了傅立军医生后转入我科检查及治疗。青青爸爸不肯耽误一分钟时间，连夜千里跋涉，开车从天津到上海，途中由于自带氧气钢瓶用完，青青开始缺氧，发绀，反应差，甚至一度神志不清。

心内科主管医生查看患儿的病史后，吃惊地发现，青青和多多一样，也有明显气急、缺氧的表现，胸部CT提示肺间质病变，红细胞的体积也明显增高，这个时候首先想到了甲基丙二酸血症，马上留取标本进行血串联质谱检查和尿气相色谱检查，并进行了血同型半胱氨酸和基因学检测，几天后检查结果出来，明确她也患有严重的甲基丙二酸血症时，所有的人都惊呆了，这个发病率为万分之一的疾病，居然一前一后出现在我们的30床上。在针对原发病进行治疗后，青青也慢慢好转并且稳定下来。治疗3周后青青再没有了气急的表现，氧饱和度也恢复到了正常，胸片较前明显改善（图），肺动脉压力也恢复到了接近正常水平，高高兴兴带药回家了。

此后，心内科借助串联质谱、气相色谱和分子检测等先进技术手段，又确诊了10余例以肺动脉高压为表现的甲基丙二酸血症病例，通过精准诊断和治疗后取得了良好的效果。

【临床新知】

甲基丙二酸血症是遗传性有机酸代谢异常中最常见的一种疾病，为常染色体隐性遗传病。是由于甲基丙二酰CoA变位酶或其辅酶腺苷钴胺素缺陷，导致甲基丙二酰CoA生成琥珀酰CoA途径障碍而在血中蓄积所致。该病在美国的发病率是万分之一，国内发病率尚不清楚。患者临床表现常无特异性，常常被误诊为一般围产期脑损害、败血症、急慢性脑病，常见喂养困难、呕吐、呼吸急促、惊厥、肌张力异常、嗜睡、智力、运动落后或倒退，急性期可见昏迷、呼吸暂停、代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症、高甘氨酸血症、肝损害、肾损害，严重时脑水肿、脑出血。患者神经系统异常各不相同，多于婴儿期出现智力、运动落后，肌张力低下，变位酶缺陷患者常较钴胺素代谢异常患者神经系统损害出现早，并且严重。少数钴胺素代谢异常所致良性甲基丙二酸尿症患者可于成年后发病，甚至终身不发病。严重患者由于免疫功能低下，易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑。甲基丙二酸血症常导致多脏器损害。患者肝脏常明显肿大，肝功能异常。骨质疏松较为常见,严重时可导致骨折。肾小管酸中毒、间质性肾炎、高尿酸血症、尿酸盐肾病、遗尿症等慢性肾损害也屡见报道。严重患者合并溶血尿毒综合征，表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少、肾功能衰竭、高血压。血液系统异常多见巨幼细胞性贫血、粒细胞减少，血小板减少，严重时甚至出现骨髓抑制。

肺动脉高压是甲基丙二酸血症少见而严重的并发症，近年来才被认识，国外仅有少数病例报道，如不及时诊断和治疗，可引起患者早期死亡。在以肺动脉高压为主要表现的甲基丙二酸血症患儿中，最常见的类型是cblC 型，存在着MMACHC基因突变，往往同时伴有同型半胱氨酸血症。其引起肺动脉高压的机制可能为：（1）甲基丙二酸等代谢物异常蓄积致线粒体能量合成障碍，引起一系列与线粒体功能不良有关的表现，从而发生了心血管结构性和（或）功能性的损伤（2）同型半胱氨酸对血管结构和功能的影响（3）血栓性微血管病造成肺静脉血栓的发生。

对确诊甲基丙二酸尿症患者应首先进行大剂量维生素B12试验治疗，1mg/d肌肉注射，3～5d，并根据治疗前后尿甲基丙二酸浓度，判断对维生素B12的反应性。由于甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，生成相应酯酰肉碱，导致肉碱消耗增加，补充肉碱可促进酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白的耐受性，不仅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善预后。对于合并同型半胱氨酸血症的患者，应给予甜菜碱(betaine)补充治疗(1000～3000mg/d)，降低血液同型半胱氨酸浓度，改善患儿临床症状。

【临床提示】

肺动脉高压是不同病因所导致的以肺循环血压升高为特点的一组临床病理生理综合征，在儿童时期各个年龄阶段均可发病，严重者可引起右心功能衰竭甚至死亡。对于确诊为肺动脉高压的患者，需要进行全面、系统的检查和评估，积极寻找引起肺动脉高压的可能原因，并根据世界卫生组织推荐的分类标准进行正确的临床分类。引起儿童肺动脉高压的病因众多，不同病因患者的病情进展和预后差异很大，有些肺动脉高压患者在明确病因后针对其病因进行治疗，可以使病情得到明显改善甚至达到完全治愈；相反，如果在病因上出现误诊，可能会导致不合理用药，最终影响治疗效果。因此，病因分析和临床分类是儿童肺动脉高压诊断评估中的重要内容，需要高度重视。近年来，由于代谢组学、基因组学的进展，将为肺动脉高压的精准诊断和治疗提供强大的技术支持。

肺动脉高压诊治中需要注意遗传代谢病的筛查，特别是甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。对于合并多系统表现的患者需警惕，特别是存在发育落后、肾损害、大细胞贫血，或伴有呼吸急促、呼吸困难及低氧血症的患儿。胸部CT肺间质水肿、网格状、马赛克样改变及可疑肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤者应重视鉴别本病。本病早期诊断并经过合理治疗后一般预后较好，甚至可使肺动脉高压痊愈。