常见靶向药物耐药后怎么办？

肺癌根据病理组织学特征分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。其中NSCLC占所有肺癌的85%,5年生存率仅为15%～16%。肺癌靶向药物的诞生显著改善了患者的预后，但几乎所有患者在治疗过程中会出现继发耐药。

1.为什么会出现耐药？

       EGFR-TKIs的耐药可分为原发性耐药和获得性耐药。KRAS突变和BRAF突变等为原发性耐药的常见机制，大多数EGFR突变型NSCLC患者服用第一代或第二代EGFR-TKIs 9～14个月后会发生耐药，其中T790M突变占耐药原因的30%～60%。如图1所示。除了获得性突变外，旁路受体激活是导致EGFR-TKIs耐药的另一个重要因素，包括c-Met、her2和AXL扩增或激活，EGFR下游信号分子异常激活也被认为是EGFR-TKIs耐药的机制，包括PIK3CA突变、BRAF突变、KRAS突变、PTEN缺失。

       ALK抑制剂目前最常见的耐药机制是ALK基因的二次突变，如一代ALK抑制剂克唑替尼最常见的耐药突变是L1196M突变，第二代ALK抑制剂赛瑞替尼最常见的耐药突变是G1202R和F1174C突变，艾乐替尼、布格替尼耐药最常见的是G1202R突变。

2. 耐药后怎么办.

 2.1 EGFR-TKI耐药

       对于EGFR-TKI耐药机制的研究如图2，第一种策略是探索新的EGFR-TKIs来克服EGFR依赖性耐药，第二种策略是开发合成治疗EGFR非依赖性耐药，目前已开发出多种抗耐药策略，耐药大致分为两类。第一种策略是探索新的EGFR-TKIs来克服EGFR依赖性耐药，第二种策略是开发合成治疗EGFR非依赖性耐药。EGFR获得性突变或扩增是TKI耐药的主要因素。因此，第三代和第四代TKI最初是为了解决之前TKI治疗遇到的获得性耐药而设计的。奥希替尼成功克服了T790M获得性耐药，但不能避免获得额外突变的可能性。C797X是奥希替尼治疗中遇到的主要获得性突变，占耐药病例的0 - 29%。因此，有希望的抑制剂正作为第四代TKI出现，以造福因C797突变导致的第三代TKI治疗失败的患者。

2.2 ALK耐药

       关于ALK克服耐药的策略主要集中在开发新一代的 ALK-TKI 上，并且可以对现有的治疗手段及药物进行合理的搭配组合，从而达到治疗的最佳效果。耐药后治疗如下：

2.2.1  ALK-TKI 的序贯应用。

2.2.2  ALK-TKI 联合其他治疗手段如：联合旁路途径抑制物 临床研究表明，在含有MEK 突变来源的ALK重NSCLC细胞系使用MEK 抑制剂司美替尼与色瑞替尼联合可抑制肿瘤细胞增殖。

2.2.3  联合抗血管生成药物。

2.2.4  联合免疫治疗。

       晚期 NSCLC 的治疗策略已经向个体化精准治疗迈进，对于靶向治疗耐药的NSCLC患者，鼓励其再次行病理活检、明确耐药机制是解决耐药的主要且有效手段。此外，发现潜在靶点、研究新型抗肿瘤药物、探索疗效更佳的治疗新策略，才是克服耐药的根本途径。目前，靶向治疗更多相关临床试验正在广泛开展，将为延缓或克服靶向治疗耐药提供临床依据。