如何对晚期肿瘤患者进行最佳支持治疗

      肿瘤是一种复杂的慢性疾病，有相对明确的病程和分期，对于不同临床分期的肿瘤患者，治疗的目标和主要的方式、方法都是不同的。疾病发作的早期，应当尽可能的追求痊愈，所采用的治疗手段通常更为积极；当疾病发作的中晚期，治疗的目的分为治疗疾病和延长生命两种，对于仍有希望治愈或者控制肿瘤的患者，仍旧可以采用积极的治疗手段，在尽量减少患者痛苦的同时追求对肿瘤的最大杀伤；对于不可能治愈的患者，也可以采用有效控制肿瘤，减轻并发症来寻求最大限度的带瘤生存；而当疾病进入终末期，治疗的目的不再是治愈疾病或者延长生命。应当认识到进一步的治疗是无效的，治疗的重点应转移到缓解症状和减轻痛苦，提高患者及其家庭的生活质量。河南省肿瘤医院内科陈小兵

       肿瘤的种类众多，发病早期症状、体征各异，而我国总体医疗覆盖水平偏低，国人保健意识较差，所以大部分病人首次发病时就已经是III,IV期的病人，对于这个阶段的肿瘤患者，大多数不能临床治愈，但积极的治疗手段和措施往往是有益的，因而通常会在加强支持治疗的同时采用较积极的治疗手段。晚期肿瘤的患者，出于治疗目的的不同，可以粗略地分为积极的支持治疗和保守的支持治疗两种。积极的支持治疗包括各种减少肿瘤并发症，消除抗肿瘤治疗方式和方法副作用的治疗措施，比如减轻化、放疗患者的呕吐、纠正营养不良状态等各项治疗措施。主要论述晚期肿瘤患者的免疫支持治疗和神经损伤的修复。

    一.免疫支持治疗

 （一）肿瘤患者的感染：在恶性肿瘤患者中，感染是最常见的并发症，发病率通常报道在40%～50%之间，是引起发热最重要的原因。60%～70%的白血病/淋巴瘤患者以及40%～50%的实体瘤患者死于感染。各种致命的感染并发症限制了抗肿瘤治疗的疗效的发挥。因此，肿瘤科医生必须熟悉肿瘤患者感染的特点及预防和治疗的各种方法。       

      1.易感因素：肿瘤患者自身的恶性肿瘤及抗肿瘤治疗均可导致免疫力减弱。某些恶性肿瘤存在细胞和体液免疫功能的缺陷，如霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤患者有细胞免疫系统的异常，从而增加了发生病毒感染(如单纯疱疹、水痘-带状疱疹)、真菌感染(如隐球菌)和细胞内复制的细菌（如沙门菌）的危险性；多发性骨髓瘤患者，免疫功能常明显下降，又因广泛骨破坏和/或骨折长期卧床，易并发下呼吸道感染；急性白血病患者由于正常骨髓成分为白血病细胞代替，粒细胞数量减少或功能降低，易患严重的革兰阴性菌(G－)感染。慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤，可明显影响体液免疫反应，特别是产生针对病原体的抗原特异性中和抗体的能力显著改变。未经治疗的患者抗体产生减少。实体瘤免疫功能低下虽不如上述肿瘤严重，但亦存在并发感染的危险，如空腔脏器肿瘤堵塞，导致引流不畅而易并发感染：中心型肺癌引起的支气管阻塞性肺炎常为肺癌发热的主要原因；肝癌由于肝内胆管受压，引流不畅并发感染；膀胱癌所致的逆行性泌尿系统感染等。原发性或转移性肿瘤常损伤生理屏障，使细菌有可入之隙，如鼻咽癌所致鼻咽部黏膜损伤，使口腔原有之隐性感染灶细菌，或外来细菌有侵入机体的机会等。

       各种治疗，如细胞毒性化疗、骨髓移植、皮质类固醇及局部或大范围的放疗，能导致宿主防御功能的缺陷。细胞毒性化疗导致的中性粒细胞减少是癌症患者罹患严重细菌感染的最明确的危险因素，同时还可以抑制机体的细胞免疫，如影响吞噬细胞数量及吞噬功能，导致辅助性T细胞（CD4＋）减少，从而削弱机体抗病能力。行同种异基因骨髓移植的患者，其T细胞防御功能的受抑与致病病毒（如巨细胞病毒CMV）易感性增加明显相关。各种手术对机体形成的创口；各种内镜的检查与治疗以及留滞于体内的各种引流管、静脉导管等所形成的体内与体外相通的窦道，为细菌进入机体创造了条件。某些化疗药物，如5-FU、CDDP、Docetoxel、CPT-11等，常伴有口腔粘膜和／或胃肠粘膜(主要为回肠至结肠段)、弥漫性炎症、浅糜烂或难以察觉的小溃疡，为寄生或已存在的细菌“移位”进入机体提供了“创口”。肿瘤长期消耗、营养不良导致机体内蛋白质合成不足、修复损伤能力下降、免疫力下降等均可诱发感染。

2.感染病原体： 对于肿瘤患者来说，任何微生物均可导致严重感染，细菌常为主要的、首次感染病因，深部霉菌感染常为继发性，其他如病毒及原虫感染等。20世纪50~60年代早期，革兰氏阳性球菌，特别是金黄色葡萄球菌为主要致病菌。此后至70年代末至80年代初，则以革兰氏阴性杆菌感染为主。近20年来，革兰氏阳性球菌感染率又有上升趋势。多种细菌或多种病原体混合感染很常见，有报道高达21%。

3.侵入途径：肿瘤患者感染细菌的来源可为内源性，即来自原存在的慢性感染灶或隐性感染灶；或来自原寄生于肠道内的细菌。感染亦可为外源性，如吸入性，通过各种窦道、皮肤创口进入体内导致感染。常见的易侵入部位有：①口腔粘膜；②食管；③肠道；④肛周感染；⑤各种引流管、静脉插管。

        由上可以看出，免疫功能的降低和/或异常是肿瘤患者感染高发的根本原因。而早在十九世纪，人们就发现：一些恶性肿瘤患者在一次感染或发热后出现肿瘤退缩或自愈。对这一现象的研究发现：肿瘤细胞具有抗原性，宿主具有抗肿瘤的免疫反应，肿瘤细胞对宿主的免疫监视系统有破坏，肿瘤患者的免疫识别力下降等。这些促使人们去研究如何通过恢复甚至提高肿瘤患者的免疫力，以支持抗肿瘤治疗的顺利进行，甚至通过增强其故有的抗癌能力来抑制、杀死肿瘤细胞，以达到根治肿瘤的目的。

（二）免疫治疗的具体方法

       1975年美国国立癌症研究所提出了生物应答调节剂(biological response modifier，BRM)的概念。BRM的概念涉及范围极广，既包括一大类天然产生的生物物质又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法和手段。BRM种类繁多，性质各异，主要通过两个方面，即通过干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用，或通过激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子来达到杀伤或抑制肿瘤细胞的目的。BRM分为①免疫调节剂（免疫调节疗法）；②细胞因子（细胞因子疗法）；③肿瘤抗原（特异性主动免疫治疗）；④效应细胞（继承性免疫治疗）；⑤抗体（被动免疫）；⑥肿瘤化抑制因子（癌变抑制及分化诱导治疗）；⑦其他（免疫抑制解除，新生血管抑制等）。BRM的作用机制包括①通过增强或恢复宿主的特异性或非特异性抗瘤免疫的效应机制（如Tc、K、NK、M）对瘤细胞的细胞毒作用或者去除对机体有害的生物学反应来增强宿主的防御能力。②使肿瘤细胞对宿主防御机制更敏感。③直接作用于瘤细胞或改变瘤细胞所处的微环境，使其增殖、侵袭、转移能力降低。④抑制恶性转化或促使肿瘤细胞分化、成熟或逆转。⑤提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。BRM与一般的药物不同，其作用有自身的特点：①无简单的量效关系，一般不能用增大剂量的方法来增强疗效。各种BRM有其特有的最佳剂量和最佳起效时间。②BRM作用的双向性。它们常既有免疫促进作用，又有免疫抑制作用。常因剂量、用药途径、时间、抗原、抗体和机体等具体情况不同而产生不同的效应。③种属特异性。不同动物品种、性别、年龄对同一反应不同。故动物实验的结果不能简单地用于人类。④起效慢但作用持久，且停药后相当长一段时间仍在起效。⑤肿瘤抗原本身的抗原性、数量与释放活性因子的作用与BRM疗效有关。经验证明具有较强抗原性的肿瘤，负荷较小时疗效较好。

       在BRM概念的基础上又产生了生物治疗的概念。肿瘤的生物治疗是指通过肿瘤宿主防御机制或生物制剂的作用以调节机体自身的生物学反应，从而抑制或消除肿瘤生长的治疗方法。它包括肿瘤免疫治疗和基因治疗两大方面，前者是肿瘤生物治疗的基础，后者是肿瘤生物治疗的方向。这里主要介绍肿瘤的免疫治疗方面，基因治疗方面在第三十篇中再详细介绍。肿瘤的免疫治疗可以分为主动非特异性免疫、被动（过继）非特异性免疫、主动特异性免疫和被动特异性免疫。随着现代分子生物学、免疫生物学以及生物工程技术的发展，肿瘤的免疫治疗手段不断得到发展。