Graves眼病的管理：解读2016欧洲甲状腺协会及欧洲

2017-05-05 甲状腺书院

Graves病是一种免疫性甲状腺疾病，也是甲状腺机能亢进症（甲亢）的常见原因。Graves眼病（GO）是Graves病最常见的甲状腺外表现。目前临床上通常所说的甲状腺相关眼病（TAO），除了出现在Graves病患者外，还可以发生于甲状腺功能正常及桥本甲状腺炎的患者，本文所用GO一词仅指发生在Graves病的TAO。吉林大学第一医院甲状腺外科王培松

自从2008年欧洲GO专家组提出GO管理共识以来，临床医师对该病的认识有了长足的进步，但由于GO的临床情况复杂，发病机制仍不明确，部分患者治疗效果仍欠佳。随着新的循证依据不断涌现，2016年3月，EUGOGO联合欧洲甲状腺协会发布了GO的管理指南。为了方便广大临床医师理解和把握最新的GO治疗建议，现将指南解读如下。

疾病评估

1关注患者生活质量

生活质量调查结果表明，GO患者生活质量明显降低，相当于糖尿病或某些癌症患者。为了达到最好的结果，临床医师应以患者为中心制定一个个性化的治疗计划，不仅要充分关注疾病的临床部分，还要关注GO对患者生活质量和社会心理健康的影响。

2疾病分级

为每个患者选择最适合的治疗方案要基于其眼部病变的活动性和严重性。2016版指南继续沿用2008版共识中的标准来评估GO的活动性和严重性，将GO按活动性分为活动期和非活动期，按严重性分为轻度、中重度和视力威胁型（极重度）（表1）：GO临床活动性采用CAS评分标准，以下7项中出现3项以上为活动期GO，否则为非活动期GO。（1）自发性球后疼痛；（2）眼球转动时诱发疼痛；（3）眼睑充血；（4）结膜充血；（5）泪阜或皱襞肿胀；（6）眼睑肿胀；（7）结膜水肿。

3转诊策略

评估不当或治疗不充分易导致GO复发或并发症增加。因此推荐初级保健医师、全科医师、一般内科医师和专科医师将GO患者转诊至甲状腺-眼联合门诊或有内分泌和眼科专家的专科中心，除了那些通过调节甲状腺功能和局部应用润眼液可以恢复正常的极轻度患者（图1）。

一般措施

1控制危险因素

1. 戒烟

目前研究已证实吸烟是GO明确的危险因素，包括以下方面：（1）吸烟者GO病情较不吸烟者更严重；（2）吸烟者在接受放射性碘治疗后更容易出现GO病情进展或新发GO；（3）吸烟延缓或减弱GO免疫抑制剂治疗的效果；（4）戒烟可以改善GO治疗效果。因此，对于Graves甲亢患者，无论其是否合并有GO，都应该督促其戒烟。

2. 维持甲状腺功能正常

由于甲亢和甲减都会加重GO病情，因此，出现GO时应尽快恢复甲状腺功能正常并维持稳定。抗甲状腺药物和甲状腺手术本身并不会影响GO的自然病程。而放射性碘治疗则已明确会促进GO发生或加重，但这种影响可以通过联合口服糖皮质激素来预防。应根据患者的具体情况来选择这3种治疗方案，对于吸烟、严重甲亢和新近出现的甲亢患者，在接受放射性碘治疗时，应口服强的松预防，起始剂量为强尼松0.3~0.5g.kg-1·d-1，疗程为3个月。

2局部治疗的全程使用

眼表炎症和干眼是GO的常见症状，而所有眼部异常体征均可加重干眼症状，其中，以睑裂增宽相关性最大。泪腺功能障碍和泪液渗透压升高是导致干眼的主要原因。因此，指南推荐：对所有GO患者进行眼表评估，出现干眼的患者，应全程使用无防腐剂并具有渗透压保护作用的人工泪液；如有角膜暴露，则在夜间加用保护作用更强的凝胶或软膏。

3轻度GO的治疗

大部分轻度GO患者，在控制甲状腺功能、戒烟及给予局部治疗（人工泪液或软膏）的基础上，定期观察随访即可。在硒缺乏地区的一项大型多中心随机双盲安慰剂对照试验结果显示，对于病程较短的轻度GO患者，6个月疗程的硒剂治疗可以明显改善生活质量和眼部症状，硒富足地区及长期非活动期轻度GO暂无相关证据支持。少部分按客观标准诊断为轻度GO的患者，如生活质量明显受影响时，应当诊断为中重度GO，必要时可采取免疫抑制或康复性手术治疗。

4中重度活动期GO的治疗

1. 一线治疗

指南推荐采用大剂量激素静脉冲击治疗作为中重度活动期GO的一线治疗方案。给药途径：近年来，大量研究结果证实：糖皮质激素治疗对控制病情、改善症状明显优于安慰剂，且静脉给药比口服给药更有效。给药方案：大部分患者可采用如下方案：甲强龙0.5 g/次/周×6周＋0.25 g/次/周×6周（累积剂量4.5 g）；部分严重的患者可增大剂量：甲强龙0.75 g/次/周×6周＋0.5 g/次/周×6周（累积剂量7.5 g）。

糖皮质激素冲击治疗注意事项：2周内治疗反应对最终治疗效果具有预测性；静脉激素治疗的累积剂量不要超过8.0g；有证据显示近期患过病毒性肝炎、明显肝功能异常、严重心血管疾病或精神疾病的GO患者应避免进行静脉激素治疗；糖尿病和高血压应在开始治疗前得到良好控制，治疗期间应当每月检测肝酶、血糖和血压水平；注意预防激素相关并发症：消化性溃疡、 骨质疏松等；严密观察，当不良反应大于获益时，应终止激素治疗（图2）。

2. 二线治疗

对于静脉糖皮质激素治疗不敏感或部分敏感以及复发的患者，可考虑选择如下几种方案：

（1）第二疗程静脉激素治疗：前提是患者能承受，但甲强龙累积剂量不要超过8 g。

（2）口服糖皮质激素联合眼眶放疗：眼眶放射治疗可改善复视和眼球运动，并且与口服激素治疗具有协同效应。通常采用的放疗方案为：连续2周内每眼给予10次放疗，每次2 Gy，或者连续20周内每周每眼给予1次放疗，每次1 Gy。两种方案的疗效相当，每个眼眶的累积剂量均为20 Gy。

（3）口服糖皮质激素联合环孢素：随机对照研究显示，在中重度活动期GO患者中，联合应用环孢霉素和口服糖皮质激素比任何一种单独应用均有效。

（4）利妥昔单抗：目前研究对于利妥昔单抗在中重度活动期GO治疗中的作用仍存在争议，因此仍需要大型多中心研究来明确利妥昔单抗是否可以替代大剂量激素冲击治疗作为中重度活动期GO的一线治疗措施。

（5）眼眶减压手术：部分病程较长的患者停用糖皮质激素后活动性眼征持续存在，主要是因为眶部血管回流障碍所致，可考虑行眼眶减压术增加眼眶静脉回流而改善眼部临床表现。

（6）其他治疗：局部注射醋酸曲安奈德可以减少近期出现的活动期GO的复视和眼外肌大小，减轻眼睑肿胀和近期出现的眼睑退缩。硫唑嘌呤、西美仲和生长抑素类似剂对GO的益处甚微或未被证实，因此不推荐使用。

5中重度非活动期GO的治疗

GO患者病情稳定至少6个月后，仍存在与本病相关的视功能或生活质量明显影响时，可采取选择性的康复性手术治疗。如需行不止一种手术时，需按眼眶减压手术、斜视矫正手术、眼睑手术的步骤进行。

1. 眼眶减压手术

其目的是通过扩大骨性眶腔和去除脂肪以降低升高的眶内压。根据每个患者的病情选择性去除部分内侧壁、外侧壁和下壁骨质，去除部分内侧及下方眶脂肪。预期达到减轻眼球突出度、眶周肿胀（水肿和脂肪脱垂）和眼睑退缩的效果。其最常见的并发症是导致复视和眼位偏斜，或加重原有复视和眼位偏斜。

2. 斜视手术

其首要目的是恢复第一眼位融合、避免向下注视时出现复视，其次才是矫正剩余的不协调。眼外直肌后退的幅度通常需要很大，因此常须同时行结膜后退术来维持肌肉接触弧，避免减弱肌肉后退手术效果。

3. 眼睑手术

上下睑退缩是炎症、纤维化、肾上腺素能兴奋和垂直眼外肌的限制等共同作用的结果。纠正上睑退缩可通过以下方法：（1）注射肉毒素：是一种有效的选择，但维持时间短，需反复注射，可出现上睑下垂或眼轮匝肌麻痹。（2） 上睑延长术：可采用无缝线Müllers肌离断术、经结膜后退提上睑肌和结膜以及经皮眼睑切开后退提上睑肌等术式来实现。

6视力威胁型GO的处理

甲状腺相关眼病视神经病变（DON）、角膜暴露或溃疡所致的视力威胁是急症，应当立即处理。对严重角膜暴露的病例，尽快采用药物或手术治疗，以避免进展到角膜溃疡；如出现角膜穿孔，则需立即手术治疗。对于出现DON的患者，应立即给予超大剂量静脉激素治疗，具体方案为：连续3 d或第1周隔日给予静滴甲强龙500~1000 mg，1周后可重复1次。2周后DON消失或改善，则按中重度活动期GO激素每周冲击方案进行。2周内效果不明显者， 应行急诊眶减压术。

虽然GO是少见病，却是Graves病最常见的甲状腺外表现，也是最常见的眼眶病，对生活质量影响较大。GO治疗的目标是：减少GO相关并发症的发病率、改善患者生活质量和预防存在GO发病风险的人群发病。我们对GO的发病机制的了解逐步深入，但对重度患者的治疗还有缺陷，新药治疗前景需等待大样本随机对照研究结果的证实。

本文转载自MediEndo周讯微信公众号