病毒性心肌炎诊疗进展

      病毒性心肌炎是指因病毒感染所引起的局灶性或弥漫性心肌间质炎性渗出和心肌纤维的变性或坏死，从而导致一系列不同程度的临床症状。近年来本病有逐渐增加的趋势，是小儿时期较常见的心脏病。

    已知可引起心肌炎的病毒有20余种。其中主要是肠道和呼吸道病毒，多数为小RNA病毒属。柯萨奇病毒对婴儿和儿童的心肌有特异的亲和力，故临床上柯萨奇病毒引起的心肌炎最常见，约占半数以上。其次为埃可病毒。其他病毒有：脊髓灰质炎病毒、流感病毒、副流感病毒、EB病毒、鼻病毒、腺病毒、合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、水痘病毒、传染性肝炎病毒、巨细胞包涵体病毒、带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、黄热病病毒、流行性出血热病毒等。小儿患上述病毒感染的机会很多，但多不发生心肌炎，当机体遇到发热、缺氧、剧烈运动、细菌感染、疲劳、精神创伤、外伤、手术、营养不良、高压氧、接受放射线、应用激素、免疫抑制剂等条件因子时，可使机体抵抗力下降，病毒繁殖增速而促使发病。山东大学第二医院儿内科王振先

    本病的发病机理尚不太清楚，一般认为有以下3种因素：①病毒直接侵犯心肌引起炎症。②免疫机制    这已得到许多学者的公认，动物实验证实，小鼠受亲心肌性柯萨奇B3病毒感染后，脾脏受到刺激很快产生T淋巴细胞和病毒特异性T淋巴细胞，这两种细胞都对心肌有高度特异性，能识别心肌细胞特异性抗原。后者能识别被病毒改变了的心肌细胞抗原。两种细胞通过自家免疫机制，吸附并溶解心肌细胞，另外还有自然杀伤细胞的参与，从而产生广泛的心肌细胞坏死、单核细胞浸润及间质纤维性变、钙化。③生化机制，近年来，国内外研究均证实病毒性心肌炎患者在其细胞及血中活性氧自由基增多。正常心肌代谢经常发生非常活跃的有毒中间体，即活性氧：O2-、H2O2、OH等，正常心肌含许多酶，主要是超氧化物歧化酶(SOD)、谷光甘肽过氧化酶、过氧化物酶等，这些酶可将活性氧自由基随时清除。研究发现急性心肌炎患儿红细胞SOD降低，导致细胞内活性氧自由基增多，可引起心肌细胞核酸断裂。多糖解聚、不饱和脂肪酸过氧化，造成心肌细胞膜损伤和线粒体氧化磷酸化作用改变，而损伤心肌。

    一、诊断

    （一）病史    发病同时或一个月内有病毒感染史。

    （二）临床表现    轻重不一，轻者可无症状。一般病例表现为乏力、苍白、多汗、心悸、气短、胸闷、头晕、心前区不适、手足凉、肌痛或腹痛等症状，小婴儿可有拒食、发绀、四肢凉等。重症病儿可出现浮肿，活动受限，气急等心功能不全的症状。发病急骤者可发生急性心源性休克，急性左心衰竭，肺水肿，严重心律失常或心脑综合征。甚至发生淬死。多数患者心尖区第一心音低钝，可闻及第三、第四心音及奔马律。心率多增快，也可过缓。心律失常多见。一般无器质性杂音，有时心尖部可闻及I~III级吹风样收缩期杂音。有心包炎者可闻及心包摩擦音或心包积液体征，严重者心脏扩大。有心衰者可出现浮肿、发绀、肺部湿罗音、肝脾肿大等。出现心源性休克者脉搏微弱，血压下降，皮肤发花，四肢湿冷。

    （三）辅助检查

       1.X线检查    透视下心脏搏动减弱，胸片示心影正常或增大，多为轻度，有时呈中度或重度增大，呈普大型，左室较明显，有心衰竭时可出现肺瘀血，肺水肿有心包炎时可见积液征。有时可有少量胸腔积液。

        2.心电图检查    本病早期即可出现心电图异常。90％出现心律失常，最常见者为过早搏动，其次为传导阻滞，还可有阵发性心动过速，心房扑动，心房或心室颤动等。也可出现QRS波低电压，ST段偏移，T波倒置、平坦或低平，Q-T间期延长，多提示心肌受累广泛。无症状的心肌炎,一般表现为T波低平或倒置。急性症状过后，T波倒置可持续数月，有心包炎时ST段抬高。慢性病例可见左心室肥厚或双心室肥厚。

       3.超声心动图检查    重症可见心脏扩大，心脏搏动减弱。轻症者心脏可完全正常。

      4.实验室检查

   （1）血像及血沉    急性期白细胞总数轻度升高，中性粒细胞偏高，血沉可轻度或中度增快。

   （2）心肌酶测定    血清谷草转氨酶(AST)，肌酸磷酸肌酶(CK)及其同功酶(CK-MB)，乳酸脱氢酶(LDH)，α-经丁酸脱氢酶(α-HBDH)，在急性期均可升高，但由于酶活力的增高易受非心脏因素的影响，故应结合临床进行综合分析。以上血清酶中以CK及CK-MB的升高对心肌损伤的诊断较有意义。另外，LDH同功酶血清酶谱分析也有价值，正常LDH2＞LDH1＞lDH3＞LDH4＞LDH5，若LDH1＞LDH2或LDH1＞40％，则对心肌炎的诊断有一定意义。

    近年来有报道通过随访发现心肌肌钙蛋白（cTnI或cTnT）的变化对心肌炎诊断的特异性更强。但据我们的经验cTnI的特异性并不很高，而cTnT特异性很高但不够灵敏。

    （3）血清抗体检查    包括病毒中和试验及血凝抑制试验，如恢复期血清抗体滴度比急性期有4倍以上的增高，则提示病毒感染。但多数难以及时作出早期诊断。有部分病人抗心肌抗体阳性。近年来研究检测柯萨奇B病毒IgM，可以对柯萨奇病毒性心肌炎进行特异性早期诊断。

    （4）心内膜心肌活检(EMB)    活检需通过心导管取材，然后通过电镜或免疫电镜检查，可见组织内有病毒颗粒。可采用免疫荧光技术，以直接检查特异性病毒抗原的存在。可做病理检查，活检多通过右心导管取材，有时碰不到明显的病变。另外，每次取材只有1~3mm直径几小块，如果不是弥漫性病变，可能检不到病变。加之本检查为创伤性，难以推广。

    （5）病毒分离    在疾病的早期可从咽拭子、咽冲洗液、粪便、血液、心包液或心肌中分离出病毒。死亡病例，可从其心包、心肌或心内膜中分离出病毒。但病毒分离的阳性率低，而且操作复杂，所需时间长，不能应用于早期诊断。

    （6）聚合酶链反应(PCR)    PCR是近年发展起来的一种先进快速DNA体外扩增技术，具有快速，操作简单，结果可靠的优点，而且灵敏度高，特异性强。在病毒性心肌炎的早期即可通过PCR技术检测出病毒核酸，用组织活检及血液标本均可。而组织活检的检出率较血液高。

    （7）同位素检查    用放射性核素如99m碍、201铊、113m铟等标记的化合物做为“弹丸”静脉注射，应用扫描仪或Y—相机对各平面心肌进行闪烁显像摄影，通过扫描可发现心肌坏死区；也可通过计算机程序计算以了解心脏泵功能，心肌血流灌注情况，心肌代谢及心室壁运动情况，从而发现心肌炎的局部及潜在性心肌损害。此法安全、可靠、无创且短期内可重复检查。

    （四）诊断标准    1983年国内九省市小儿病毒性心肌炎协作组制定了《小儿病毒性心肌炎诊断标准》，1994年5月第六届全国小儿心脏病学术会议上又进行了修订。1999年9月在昆明全国小儿心肌炎、心肌病学术会议上再次进行了修订，其诊断标准为：

       1.临床诊断依据

      1）心功能不全，心源性休克或心脑综合征。

      2）有心脏扩大（X线、超声心动图检查具有表现之一）。

      3）心电图改变以R波为主的2个或2个以上主要导联（I、II、aVF、V5）的ST-T改变，持续4天以上，并有动态变化，窦房、房室传导阻滞，完全左或右束支传导阻滞，成联律、多形、多源、成对或并行性早搏，非房室结及房室折返引起的异位型心动过速，低电压（新生儿除外）及异常Q波。。

      4）发病1个月内CK-MB增高。

     2．病原学诊断依据

     1）确诊指标：自病儿心内膜、心肌、心包（活检、病理）或心包穿刺液检查发现以下之一者可确诊心肌炎由病毒引起。

   （1）分离到病毒。

      (2)病毒核酸探针查到病毒核酸。

   （3）病毒特异性抗体阳性。

      2）参考依据：有以下之一者结合临床可考虑心肌炎系病毒引起。

   （1）自病儿粪便、咽拭子或血清中分离到病毒，且恢复期血清同型抗体滴度较第一份血清升高或降低4倍以上。

      (2)病程早期患儿血中型特异性IgM抗体阳性。

       (3)用病毒核酸探针自患儿血液中查到病毒核酸。

       3.确诊依据

      (1)具备临床诊断依据2项，可临床诊断为心肌炎。发病的同时或发病前1~3周有病毒感染者证据者。

      (2)同时具备病原学确诊依据之一，可确诊为病毒性心肌炎，具备病原学参考依据之一，可临床诊断为病毒性心肌炎。

     (3)凡不具备确诊条件，应给予必要治疗或随诊，根据病情变化确诊或除外心肌炎。

     (4)应除外风湿性心肌炎、中毒性心肌炎、先天心心脏病、结缔组织病以及代谢性疾病的心肌损害、甲状腺功能亢进症、原发性心肌病、原发性心内膜弹力纤维增生症、先天性房室传导阻滞，心脏自主神经功能异常、β受体功能亢进和迷走神经亢进症及药物引起的心电图改变。

       4.临床分期

       (1)急性期    新发病，症状及检查发现明显而多变，病程多在6个月内。

      (2)恢复期    症状及客观检查好转，但尚未治愈，病程多在6个月以上。  

      (3)迁延期    临床症状反复出现，客观检查指标迁延不愈，病程多在1年以上。

      (4)慢性期    进行性心脏扩大，反复心力衰竭或心律失常，病情时轻时重，病程在1年以上。

   二、治疗

   （一）一般治疗

     1.体息    强调及时的卧床休息。急性期至少完全卧床8周，待心影恢复正常、心电图改变明显好转后，开始轻微活动(起床洗脸、吃饭、去厕所)；心脏增大者卧床半年以上，至心脏明显缩小；有心力衰竭者严格卧床，至心衰控制稳定、心脏检查明显好转，再开始轻微活动。小儿多不能完全卧床，但至少不要下床。要想尽各种办法将其稳定在床上，如玩玩具、讲故事、看画书等；小婴儿无法合作时，只好由家长抱着；学龄儿，应多做思想工作，以取得合作。少数急性期危重病儿，应及时应用足量镇静剂、止痛剂如苯巴比妥、安定、可待因等，必要时可注射吗啡，以保证病儿安静休息。迁延期常因感冒后症状反复或心电图改变重新出现仍需卧床4~6周，根据病情需要决定卧床时间。慢性其应继续限制活动量，一般不少于6个月，恢复期延长者，应适当延长休息时间。

       2.吸氧    重症者予以吸氧。

      3.进食易于消化富于营养的食物    心衰者宜少量多餐，多吃蔬菜，少吃脂肪，保持大便通畅，适量限盐、限水。

       4.抗生素    因细菌感染是病毒性心肌炎发病的一个重要条件因子，可选用青霉素肌注或静点7~14日，防止链球菌感染。

        (二)针对心肌的治疗    急性期或迁延期复发者，首选维生素C静注。病情重或心衰者，同时加用辅酶Q10，或肌苷肌注，或口服。危重者抢救时可静注能量合剂或极化液。一般急性期静注一疗程维生素C后，可选用辅酶Q10，或肌苷，或口服维生素C及维生素B1等。

         1.维生素C的应用    高浓度大剂量维生素C，对纠正休克、促进心肌病变恢复，效果显著。首都儿科研究所生化免疫研究室研究：维生素C对病毒无直接作用，但在1.25~2.5μg/ml时，能保护受柯萨奇病毒感染的心肌细胞。另外维生素C是还原剂，也是良好的氧自由基清除剂。用10~12.5％溶液，100~200mg/kg，缓慢静脉推注，每日1次，疗程一个月。

       2.心肌代谢剂的应用

    （1）1，6二磷酸果糖可改善心肌能量代谢，促进受损心肌细胞修复，常用剂量为100~250mg/kg，静脉滴注，疗程10~14天。 

    （2）辅酶Q10 5~10mg，肌注，或10mg／日，每日3次口服，l~3个月为一疗程，本药也是一种自由基清除剂，日本用于心肌疾病多年。1984年日本京都大学内科动物试验证明，本药对受心肌炎病毒感染的心肌细胞有保护作用。

   （3）肌苷100mg/d，肌注，2~3个月为一疗程。

   （4）危重者可同时静脉滴注极化液或能量合剂，每日一次，可用2~4周。

   （5）大剂量丙种球蛋白：通过免疫调剂作用减轻心肌损害，剂量2个/kg，2~3天内静脉滴注。我们曾用过部分重症或久治不愈的病例，取得很好的疗效。

   （6）肾上腺皮质激素和免疫抑制剂的应用    肾上腺皮质激素主要用于抢救心源性休克和重度房室传导阻滞，对其他治疗无效者也可试用。为避免病毒感染扩散，发病10日内尽可能不用激素。对一般病例的使用有争论，主张使用者给口服泼尼松l.5~2mg/kg.d，1~3周后病情好转开始减量，每l~2周减2.5~5mg，减至2.5~5mg/d时，作为维持量，继续服至临床、心电图和X线检查正常时停用。20世纪80~90年代美国、英国和日本学者，对活检诊断的重症心肌炎，用大量激素，或加免疫抑制剂长期治疗，以心内膜心肌活检随诊疗效，大半痊愈或明显好转，少数恶化，有的心肌间质发生纤维化，少数并发严重感染而死亡。但对重症病例仍主张应用。

        (三)控制心力衰竭    对合并心衰者必须及时予以控制。除一般心衰治疗外，对本病应注意：

   （1）因本病心肌应激性增高，易发生毛地黄中毒而出现心律失常，应使用快速毛地黄制剂，重症先以西地兰10~15μg/kg 静脉推注或小壶滴入，2h后再以地高辛饱和，饱和剂量为常规的2/3，分3~4次用，每次量相等，饱和时间适当延长；一般心衰用地高辛每日维持量法，剂量适当减少。维持量用至心衰控制后心影恢复正常、病情稳定后，逐渐减量、停用。

     (2)需利尿剂者应早用，可配合氯化钾服双氢克尿塞,或双氢克尿塞并用安体舒通。避免用快速利尿剂导致心律失常，必须用时，用前应临时加用氯化钾。

      (3)发生急性左心衰竭肺水肿时，要抓紧抢救：①氧气吸入；②吗啡0.1mg/kg皮下注射；③西地兰缓慢静脉推入；④速尿1~2mg/kg静脉慢推；⑤酚妥拉明0.3~0.5mg/kg，加入10％葡萄糖液50~100m1中，以1~5μg/kg.min的速度静脉滴注。紧急情况下，可先用半量以10~20ml葡萄糖液稀释，在10~20min内静脉推入。

        (四)抢救心源性休克

       1.输液    为恢复循环、保证入量，应静脉输液。总液量l000~1200ml/m2.d，全日以均匀速度滴注。所用液体顺序为：

       (1)低分子右旋糖昔10m1/kg，以恢复循环量、改善微循环、预防血栓形成.

      (2)有酸中毒者，给予1.4％碳酸氢钠10~20m1/kg。

       (3)余量(扣除口服量)用维持液(每100ml含NaCl0.18g、KCl0.15g、葡萄糖5~10g)补足。

       2．维生素C的应用    开始抢救时即刻静脉推注1次，剂量同前。如推注后血压上升仍不稳定，在0.5~2至1h内重复1次。血压稳定后每6~8h1次，最初24h可用3~5次，以后按急性期处理。

       3．升压药的应用    第一次注射维生素C后，静脉缓滴多巴胺和阿拉明，两药各10mg加入100~150ml维持液中，以多巴胺2~5μg/kg.min速度滴入。病情稳定后渐减量，先停阿拉明，再渐停多巴胺。

       4．肾上腺皮质激素的应用   地塞米松0.2~0.5mg/kg.d(或相当剂量的氢化可的松)分次静脉均匀滴入，好转后减量再停用，一般不超过1周。

       5．氧气吸入。

       (五)纠正严重心律失常    本病心律失常产生的基础是心肌病变，其消除赖于病变的吸收和电生理改变的恢复，抗心律失常药物并不能解决根本问题，因而除积极治疗原发病外，在对心功能无大影响的心律失常，如早搏等一般不用药控制。而对影响心功能或威胁生命的严重心律失常，如阵发性心动过速、III度房室传导阻滞等，则应及时纠正。

         (六)中药治疗    吉林通化制药厂生产的芪冬颐心口服液，经多家医院临床验证，对病毒有抑制作用，对心肌细胞有保护作用，可缓解病毒性心肌炎所致的心悸、胸闷、胸痛、气短乏力、失眠多梦等症状。剂量：1~2岁5ml/次，3~6岁10ml/次，7~10岁15ml/次，10岁以上20ml/次，每日两次，饭前1h服用。疗程2~3个月。

                                                                王振先