新一代非典型抗精神病药作用和特点

       传统（或典型）抗精神病药多为单纯的多巴胺D2受体阻断剂，而目前抗精神病药物研发的焦点集中干非典型抗精神病药物上。这类药物的药理特性表现在对除多巴胺D2受体以外的其他受体，包括5一羟色胺（5-HT）受体、谷氨酸受体等。与典型抗精神病药物相比，这类药物在临床上具有以下的优点：

①没有传统的抗精神病药物所具有的副作用或较之轻微得多②对阴性症状有效③可改善患者的认知功能缺陷。

       临床上对精神分裂症的药物治疗始于1954年在美国上市的氯丙嗪的发现［1］，此后很快出现了许多新的抗精神病药物，如氟哌啶醇、洛沙平(loxapine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)等，这些药物尽管结构和药理性质与氯丙嗪相似，但其治疗效果并没有明显的进步［2］，有些药物的不良反应反而比氯丙嗪更强。20世纪70年代氯氮平问世，成为笫1个应用于临床的非典型抗精神病药，与传统药物相比它具有很多优点，但70年代后期发现该药有致命的不良反应——粒细胞缺乏症，而大大地限制了对其深入研究和广泛使用［3］。然而80年代以后对其研究和应用又逐渐增多，并以它作为非典型抗精神病药的原型,为后来新药的开发与研究提供了方向。近几年有许多新的非典型抗精神病药相继上市或进入临床后期试验，其中研究较多的有利培酮（risperidone）、奥氮平（olanzapine）、喹硫平（quetiapine）、齐拉西酮(ziprasidone) 以及舍吲哚（sertindole）,其结构式见图1［4］。

图1　5种非典型抗精神病药的结构式

1　非典型抗精神病药的定义及特点　　关于非典型抗精神病药物的概念，有人主张从临床前以及临床的特征入手，也有人认为可以只从临床表现方面考虑。最近Falkai教授将其定义为具有明显治疗阳性症状和阴性症状的作用，而与传统抗精神病药相比锥体外系症状（EPS）又很少的一类药物［5］。基于这一定义以及临床观察研究得到的资料，非典型抗精神病药物应具有下列4个特点［2］：①?对精神分裂症有比较好的疗效。②?在改善阳性、阴性症状或认知功能方面反映出来的治疗作用比较强。③?较少或不会引起EPS。④?不会因催乳素水平升高而导致内分泌方面的不良反应，如月经紊乱、溢乳等。

2　非典型抗精神病药物的作用机制　　传统抗精神病药物如氯丙嗪、氟哌啶醇都是通过阻断多巴胺D2受体发挥治疗作用，但由于EPS及其他不良反应发生率高，使其临床应用受到限制［6］。近年来出现的一些新型抗精神病药物以其相对较低的D2受体亲和力、对难治性精神分裂症患者较高的临床疗效以及相对较低的EPS反应，逐渐取代了传统抗精神病药物。人们发现这类新药的作用机制可能与D2，5-HT2受体的联合阻断有关。它们可以选择性阻断多种神经递质受体，见表1。具体表现为对D2和5-HT2受体高度的亲和力［7］。非典型抗精神病药物的这种选择性包含2层含义：①?作用部位的选择：只作用于中脑边缘系统而很少作用于基底节，其结果是具有很强的抗精神病作用而很少产生EPS。②?受体的选择：主要作用于5-HT受体，因而对阴性症状有明显的疗效。中枢DA与5-HT相互作用的改变是精神分裂症发病的重要生物学因素，因此非典型抗精神病药的作用机制可能还涉及到DA与5-HT受体之间的相互调节作用［7］。           表1　5种非典型抗精神药与各种受体结合的情况［8］［受体亲和力:Ki(nmol/L)］