臧远胜：第三轮长征疑难肿瘤MTB如约而至，临床诊疗热点思辨与碰撞！

第三轮长征疑难肿瘤MTB如约而至，临床诊疗热点思辨与碰撞！

原创 汤圆 找药宝典 2020-06-24

目的是从分子层面讨论肿瘤治疗问题。本次会议由长征医院承办，由肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，此外还邀请了病理科祝峙主任团队、生信和分子生物学团队共同参与。四大团队就临床真实病例，从临床诊疗、病理和基因层面等角度进行多学科的讨论，探讨疑难肿瘤患者最佳的精准诊疗方案，这是开展MTB的出发点和落脚点。接下来给大家分享MTB专家针对L858R突变的晚期肺癌的EGFR-TKI单药及联合方案、免疫单药一线治疗MSI-H晚期肠癌患者及一例晚期胃癌患者出现MSH6突变但为pMMR伴TMB-H，能否从免疫治疗中获益进行探讨，精彩纷呈，接下来就欣赏不同学科的专家如何头脑风暴，为疑难肿瘤患者赢得更多治疗的可能性。

案例一

肺癌初诊患者用药选择，跨适应症用药有例可依，患者获益！

01

病史资料：

患者，男，60岁，2020年4月无明显诱因出现左侧肩背部酸痛，呈持续性，无恶心、呕吐，无发热、寒战，无咳嗽、咳痰等不适症状；

PET-CT（2020-04-26）：肺占位伴左侧肾上腺、全身多发骨转移；

CT引导下经皮右侧髂骨占位穿刺活检术（2020-04-28），穿刺病理：转移性腺癌，结合免疫标记结果，符合肺腺癌骨转移。

免疫组化结果：

CK7(+),CK20(-),Villi(-),CDX2(-),NaspinA(+),CK5/6(-),CD56(-),Syn(-),Ki-56(+,5%),TTF-1(+),CK8/18(+)。

基因检测（2020-04-29）：可能具有临床意义的体细胞突变包括CDK4、NKX2-1、GLI1、TP53和EGFR；MSS型，TMB突变负荷中等（8.94Mut/Mb）。

02

讨论问题：

1、临床意义：重点关注的基因有哪些？2、用药选择：指南推荐中单药还是联合？

3、用药选择：跨适应症用药的可行性及策略。

03

生信团队分析：

1、该患者基因检测显示有5个基因突变，临床有意义即有药物选择的基因包括CDK4、EGFR和TP53基因。具体看一下基因突变情况，该患者是EGFR L858R突变，是肺癌中比较常见的EGFR突变类型，肺癌亚洲患者中EGFR突变比例占60%左右，其中最常见的就是L858R和19del突变；CDK4基因突变表现为拷贝数增加，可以选用CDK4抑制剂达到对肿瘤细胞的抑制作用，目前已获批的有哌柏西利，但适应症为乳腺癌，并非肺癌。TP53在多个肿瘤中都为驱动基因，若TP53、PTEN、RB1、MDM2发生基因功能缺失变异时，无法抑制肿瘤细胞增殖，会引起肿瘤生长以及转移，降低肿瘤患者预后，也会降低TKI的疗效。在肺癌患者中，EGFR与TP53共突变比例为60%, 与CDK共突变比例为4~10%。

2、在2020 NCCN指南中，肺癌一线治疗推荐方案包括单药治疗和联合治疗。但是，具体选择哪种治疗方案也是大家比较关心的。先来看一组数据，从ORR来看，二代TKI似乎对L858R的效果更好。但整体来看，TKI单药对L858R的疗效弱于19Del，出现这种差异的原因可能是由于L858R突变的患者TMB较高。因此，对于L858R突变患者，联合治疗能否获益就值得探讨了！

3、在跨适应症用药方面，TKI联合CDK抑制剂是有可能使患者获益的。一例EGFR L861Q患者，前期分别接受靶向和免疫治疗，后进行NGS检测发现CDK4扩增，遂接受阿法替尼联合哌柏西利治疗。右前外侧胸壁、右腋中线胸壁不规则软组织肿块及右肺4个结节变化。患者部分缓解，癌胚抗原(CEA)水平持续下降（A：治疗前；B：治疗后）。

04

临床团队分析：

1、从临床角度看，EGFR 19del和L858R突变型肺癌是截然不同的两种疾病，对于19del突变一线治疗首选二代或三代药物，对于L858R突变一线首选TKI联合抗血管生成药物或联合化疗。本例患者为L858R突变，若身体状态良好，想追求更好的疗效，可以选择联合方案，TKI联合抗血管药物时可选择厄洛替尼联合贝伐单抗或雷莫芦单抗，TKI联合化疗可选择吉非替尼联合培美曲塞/铂类化疗，若身体状态不佳，可以选用TKI单药治疗。

2、现有联合治疗研究中，厄洛替尼联合贝伐（CTONG1509研究）治疗EGFR L858R突变患者获益较多，甚至优于19del突变；其次吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼联合贝伐的疗效都是优于TKI单药治疗；此外，吉非替尼联合培美曲塞/卡铂的疗效也是优于吉非替尼单药治疗。另外，雷莫芦单抗联合厄洛替尼（RELAY研究）的OS数据尚未成熟（1年OS率与2年OS率无明显差异，可能需要长期随访才能看出差），但PFS数据有所获益。考虑到TP53共变对TKI疗效的影响，以及不同突变类型对TKI疗效不同，对于L858R突变患者，可以选择TKI联合化疗或TKI联合抗血管药物治疗。

3、从临床角度看，EGFR 19del和L858R突变型肺癌是截然不同的两种疾病，对于19del突变一线治疗首选二代或三代药物，对于L858R突变一线首选TKI联合抗血管生成药物或联合化疗。本例患者为L858R突变，若身体状态良好，想追求更好的疗效，可以选择联合方案，TKI联合抗血管药物时可选择厄洛替尼联合贝伐单抗或雷莫芦单抗，TKI联合化疗可选择吉非替尼联合培美曲塞/铂类化疗，若身体状态不佳，可以选用TKI单药治疗。

4、综上，若患者体能状况较好，可接受TKI联合化疗或联合抗血管生成药物；若患者体能状况不太好，建议其使用TKI单药治疗，至于联合哌柏西利跨适应症用药，仍然属于超前的治疗方案，患者后线治疗可以考虑这种联合治疗。如果需要联合哌柏西利，选用阿法替尼疗效会更好一些。

05

案例讨论及启发：

1、病理检测必不可少，掌握病理报告至关重要。本例患者可以根据病理报告确定为肺腺癌：CK7(+)主要出现在胃部肿瘤，上消化道肿瘤和肺部肿瘤；CK20(-),Villi(-),CDX2(-)主要出现在下消化道肿瘤，肠癌多见；Naspin A(+)在肺腺癌中表达比例相对较高，CK5/6(-),CD56(-),Syn(-)主要出现在小细胞肺癌、大细胞神经肺癌中，TTF-1(+)多出现在甲状腺癌、肺腺癌中；Ki-56(+,5%)反映的是肿瘤增值的活性。

2、本例患者EGFR突变丰度达到28.74%，属于相对比较高的状态，可以将其看做驱动基因突变；其次本例患者CDK4扩增拷贝数为18，一般来说>6是对临床有意义的扩增倍数；本例患者为TP53外显子8位点突变，之前的研究显示，该位点突变对于EGFR TKI疗效的影响并没有那么大，所以不必太过纠结该基因的突变。因此，本例患者具有2个具有临床意义的突变，而NKX2-1和GLI1基因的变异对目前临床的意义和价值相对有限，但也许在不久的将来，其会成为具有价值的驱动基因和治疗的靶标。

3、在刚刚结束的中国肺癌高峰论坛上，专家们达成了8个共识，其中2个共识与本例患者有关：

⑴随着越来越多肺癌驱动基因的发现和相应特异治疗药物的上市，推荐采用高通量的检测方法，首选NGS：首先，可以一次性发现可靶向的驱动基因并一线使用相应的靶向药物治疗；其次，可以找到共变基因，在肺癌中比较重要的EGFR共变基因有TP53、KRAS、LKB1，这些基因的存在会影响药物的疗效；最后，基于NGS的Panel测序可以得到TMB值，TMB值对治疗方式的选择具有指导意义；

⑵需要细分EGFR敏感突变的两个亚型（19del和L858R）和是否伴有脑转移，分别给与不同的治疗：对于19del突变的患者，优先推荐奥希替尼和阿法替尼；针对L858R突变的患者，优先推荐达克替尼、厄洛替尼+贝伐单抗、埃克替尼；对于脑转移的患者，优先推荐奥希替尼和埃克替尼。对于本例患者，可以选择达克替尼或TKI联合抗血管生成药物（如厄洛替尼联合贝伐单抗），若疗效不理想，后线治疗可以联合CDK4抑制剂哌柏西利。

案例二

帕博利珠单抗单药一线治疗MSI-H肠癌患者，疗效可观

01

病史资料：

患者，女，33岁。2020年2月患者无明显诱因出现上腹部及右中腹部隐痛，伴有饱胀不适和反复稀便，大便2-3次/天。当时无发热畏寒，无恶心、呕吐，无反酸嗳气症状，于当地医院行B超检查未见异常。2020年4月患者自觉腹痛症状加剧，疼痛评分5分，向后背部放散，无肠鸣音亢进，未见肠蠕动波，未口服止痛药物。

腹盆增强CT（外院2020-4-28）：肝内多发转移，腹腔及腹膜后转移淋巴结，横结肠恶性肿瘤可能大，胃窦部胃壁显示欠清，建议胃肠镜，盆腔少量积液，肝囊肿。

肠镜（外院2020-5-7）：结肠镜至横结肠近肝区见肠腔一直径5cm肿块，占肠腔一圈，伴肠腔狭窄，内镜无法通过，肿块菜花样，表面糜烂坏死。诊断：横结肠恶性肿瘤。

病理：（横结肠）腺癌，中等分化。

免疫组化：HER2(++)，MLH1(+)，MSH2(+)，MSH6(-)，PMS2(+)。Her-2基因扩增：FISH（-）。

基因检测（2020-05-15）：可能具有临床意义的体细胞突变包括MSH6、TCF7L2、APC、PIK3CA、KRAS、TP53；MSI-H型，TMB突变负荷高（34Mut/Mb）。

02

既往治疗：

2020年4月起行DCCIK生物细胞免疫治疗2次，自诉治疗后腹痛症状消失。

03

讨论问题：

1、临床意义：重点关注的基因有哪些？2、用药选择：bMSI指导免疫治疗用药的可行性。

3、用药选择：bTMB可否指导用药？

04

生信团队分析：

1、对于结直肠癌来说，MSH6、APC是常见遗传易感基因，KRAS基因对于肠癌治疗是有指导作用的，PIK3CA、TP53基因都会影响结直肠癌预后情况，META分析发现，TP53缺失或突变的mCRC患者预后差。15%-20%的结肠癌与遗传相关，值得注意的遗传易感基因包括MMR（林奇综合征）、APC/MUTYH（家族性腺瘤性 息肉病）、STK11/BMPR1A/ SMAD4/PTEN（黑斑息肉综合症，PJS）。错配修复基因（Mismatch repair，MMR）是在遗传性非息肉性结肠癌（HNPPC）中分离到的一组遗传易感基因。人类的错配修复基因主要有MSH2、MLH1、MSH3、MSH6、PMS1和PMS2等，其中MLH1、MSH2、MSH6、PMS2四个基因的功能占MMR的90%以上。该系统任一基因突变，都会导致细胞错配修复功能缺陷，结果产生遗传不稳定，表现为微卫星不稳定（MSI），导致肿瘤的发生。

2、2017年，帕博利珠单抗已获FDA批准用于经组织检测为MSI-H型实体瘤患者的治疗。本例患者是用血液进行检测，那么血液bMSI检测是否能指导免疫治疗呢？血液NGS-MSI检测覆盖500个MSI位点，敏感性为94.4%，特异性为100%！中国人群分瘤种MSI检测数据库显示，组织和血液MSI-H的比例有所不同，例如在结直肠癌中，组织MSI-H比例为7.4%，血液MSI-H比例约为3%。

3、2020年6月16日，FDA批准帕博利珠单抗用于既往治疗后疾病进展且无其他令人满意的治疗方案的不可切除或转移性且TMB-H（≧10muts/Mb）的成人和儿童实体瘤。TMB-H（≧10muts/Mb）的患者相对与非TMB-H的患者而言，ORR显著提高（29%vs6%），当TMB≥13 mut/Mb时，ORR能达到37%。当排除MSI-H的患者时，发现TMB-H患者的ORR仍然是非TMB-H患者的4倍(24%vs6%)，并且也没有发现PD-L1与TMB之间具有显著相关性(P=0.18)，说明TMB-H是一个独立的预测指标。

4、TMB可预测胃肠肿瘤免疫治疗疗效。一项针对1662例实体瘤患者的真实世界研究发现，TMB-H的实体瘤患者接受免疫治疗OS显著延长。MSI-H的mCRC患者中，TMB与ORR（P<0.001）和PFS（P<0.001）呈强相关性。本例患者MSI状态与bMSI一致性较高，TMB也是比较高的，可以推荐其使用免疫单药治疗。

05

临床专家分析：

1、这例患者属于比较少见的dMMR/MSI-H型结直肠癌患者，这类患者比例很低，大约在3%~5%左右，早期治疗手段主要是化疗为主。近年来研究发现，免疫抑制剂对这类患者疗效很好。早期的KEYNOTE-016试验中，使用帕博利珠单抗单药治疗MSI-H/dMMR肿瘤的患者，结果表明在结直肠癌中患者的ORR为36%；Checkmate-142研究表明，多重耐药的MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者一线接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗可获得69%的ORR；今年ASCO会议公布的KEYNOTE-177研究结果显示，帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/ dMMR转移性结直肠癌患者，PFS达16.5个月，比对照组（标准化疗 ）延长一倍。因此，本例患者可以选择以免疫检查点抑制剂为主的治疗方案，目前来说，可以选择帕博利珠单抗单药治疗或者纳武利珠单抗和伊匹木单抗联合治疗。本例患者已接收帕博利珠单抗单药治疗，并已完成首个疗程用药。

2、本例患者之前接受过2次DCCIK治疗，虽然症状得到缓解，但是对其进行影像学评估后，发现肿瘤仍然进展。从治疗角度看，规范治疗是很重要的，似是而非的治疗对患者的预后很有影响！

06

案例讨论及启发：

1、从基因检测及免疫组化结果来看，该例患者是dMMR/MSI-H型结肠癌患者无误。

2、DCCIK在近年的研究中，仅有日本的一项研究中表现出阳性结果，早期肺癌术后和肾癌术后患者，相对低TMB且免疫原性较强的瘤种情况下，治疗是有意义的。

3、dMMR/MSI-H在早期肠癌患者中大约占20%，但在晚期肠癌中只占3%~5%；而HER2阳性突变则恰恰相反，既往研究表明，HER2扩增在晚期肠癌中更常见。本例患者免疫组化HER2(++)，但FISH(-)，上述证据不足以让我们针对HER2靶点进行治疗。

4、今年ASCO会议中的一项重磅研究Keynote-177，研究了帕博利珠单抗对比标准化疗一线治疗MSI-H/dMMR型肠癌患者的疗效。结果显示，中位PFS为16.5 vs 6.3个月，1年PFS率分别为55%和37%，2年PFS率分别为48%和19%；ORR分别为43.8%（CR达11.1%）和33.1%（CR为3.9%），OS暂未成熟，但共有59%患者接受了有效的交叉治疗，OS数据还需要慎重考量。

       此外，研究的亚组分析发现，>70岁老年人，PS=1，KRAS或NRAS突变，左半结肠癌，这些亚组患者帕博利珠单抗相较单纯化疗的获益没有显著性差异。本例患者属于右半结肠癌，且年龄为33岁，没有NRAS突变，但是有KRAS突变，所以可以期待一下该患者的治疗疗效！

       此外，另一项Keynote-142试验，研究了纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗MSI-H/dMMR型肠癌患者的疗效。这是一例最大例数的单臂研究，纳入了54例患者。研究结果表明，ORR达到69%，优于帕博利珠单抗单药治疗。从目前结果来说，似乎联合治疗能给患者带来更大的获益，但同时也带来了更大的毒性。所以，暂时认可临床治疗组使用的帕博利珠单抗单药治疗。此外，PD-L1≥50%的患者在免疫治疗的基础上是否需要加上化疗也是值得关注的话题，因为Keynote-024和Keynote-042研究都已经表明，免疫单药治疗疗效已经足够，但是如果患者的肿瘤突变负荷特别大，或者担心单药治疗肿瘤无反应，从而丧失后续所有治疗方式的话，可以选择免疫联合化疗治疗。

最后，臧教授对此次会议做了系统总结，通过三例难治性病例的诊疗经过以及NGS报告的MTB讨论，充分诠释了MTB的临床实践意义与作用，再次证明了MTB在肿瘤精准治疗中不可忽视的重要位置。通过MTB讨论打破专业间的壁垒，实现分子生物学信息和临床信息的融汇贯通，共同制定出适合该患者的个体化治疗方案，让更多无药可治的疑难肿瘤患者可以有机会通过长征MTB团队的精准性方案制定，赢得一线生机！

      转自“找药宝典”。