胰胆管合流异常与胆管囊肿的关系

[摘要] 胰胆管合流异常（pancreaticobiliary maljunction，PBM)）是指解剖上胰管和胆管在十二指肠壁外合流,通常明显伴有一个长的共同通道。由于胰胆汇合部失去oddi括约肌的控制，胰液和胆汁的逆流持续发生，导致胆道和胰腺的各种病理变化。根据胰胆管汇合的方式可以分为三型。PBM和CC二者关系密切，但两者之间的病因学关系仍然不清楚。另外,PBM被认为是导致胆道肿瘤的高危因素。虽然共同管长度和胆汁淀粉酶是诊断PBM的重要依据，并且完全胆囊、囊肿切除，肝管空肠Roux-en-Y吻合术这一术式已被广泛采用，但仍存有争议。本文就PBM的研究进展结合文献作一综述。

[关键词]  胰胆合流异常； 胆管囊肿；病因学；治疗

        随着影像学检查技术的发展与广泛应用以及临床和基础实验的深入，胰胆管合流异常(pancreaticobiliary maljunction，PBM)的检出率有增多趋势。人们对PBM与先天性胆管囊肿(choledochal cyst，CC)关系认识有了更进一步的提高，同时对PBM的诊断和治疗有了不同的观点，现结合文献对目前的研究进展综述如下。

1、基本概念与分型

1.1 PBM的概念与分型

       1916年日本Kozumi等在尸检中发现并提出了胰胆管合流异常这一概念。1991年日本胰胆管合流异常研究会指出,  PBM是指解剖上胰管与胆管在十二指肠壁外合流, 功能上由于胰液与胆汁相互混合及逆流入胆管，导致胆道及胰腺的各种病理变化。多数研究认为成人共同通道长度≥15 mm, 小儿≥5 mm, 即可诊断为PBM。根据 Komi等[1] 分类标准，PBM分为 3型。Ⅰ型 (B- P型 )：胆胰型合流异常，即胆总管注入胰管；Ⅱ 型 ( P- B型 )：胰胆型合流异常，即胰管注入胆总管；Ⅲ 型 (复杂型 )：有副胰管开口于十二指肠伴或不伴复杂的管道网。

1.2  胆管囊肿的概念与分型

       1723年Vater等首次报道了先天性胆管囊肿，胆管囊肿(choledochal cyst)是指胆道系统局部或广泛性扩张，多认为是一种先天性疾病。表现为肝内或肝外胆管单发或多发囊肿。胆管囊肿最常见于儿童，有报道显示约 80 %在儿童期发病[2] ，但成人胆管囊肿也在逐渐增加，女性与男性发病比例大约为（3~4）：1。亚洲国家的发病率远高于西方欧美国家。1977年Todani提出的分型是最为广泛接受的一种分型,Ⅰ型为胆总管囊状扩张，最常见，又分ⅠA（囊型）、ⅠB（节段型）和ⅠC（梭状型）；Ⅱ型为肝外胆管憩室；Ⅲ型为十二指肠壁内段的胆管囊肿，也称胆总管末端囊肿；Ⅳ型为肝内及肝外胆管多发囊肿，分为ⅣA（肝内外多发胆管囊肿）和ⅣB（肝外多发胆管囊肿，不累及肝内）；Ⅴ型仅累及肝内胆管，又称Caroli病，可合并肝门周围纤维化或肝硬化，病变可累及多个肝叶或局限在单个肝叶。     

2、PBM与CC的关系

2.1 PBM是CC的病因

       胆管囊肿的发病机制有多种假说和理论，目前关注和研究比较多的是胰胆管合流学说。1969年Babbitt首次提出提出PBM是胆管囊肿的病因学说。Babbit认为胰液反流致使胆总管远端水肿最终纤维化而造成狭窄， 胰酶的消化作用破坏了胆管壁的结构， 导致胆道扩张。虽然这一学说得到了大多数学者认可,也有文献统计胆管囊肿在儿童96-100％合并有胰胆管合流异常，在成人为68-94%[3] 。但该学说没有得到动物实验支持,有人工制作的胰胆合流动物模型仅诱导出了梭形扩张的胆总管病变, 而未诱导出胆总管囊状扩张，病理检查结果显示： 反流胰液在胆管内所发生的化学反应极其轻微， 不至于引起胆总管的水肿及纤维化。另外文献统计有近三分之一PBM的病人并没发生胆总管扩张现象[4]。Benhidje等[5] 报道16 例胎儿，经内镜、B超诊断为先天性胆管囊肿，产后29~ 40 周行囊肿切除,和胆肠吻合术,组织病理证实胆管囊状扩张,囊壁坏死和纤维化。这表明在出生前先天性胆管囊肿已存在,胰液反流可能加重病情,但不是根本原因。另外，有些学者指出不伴胆管扩张的特别是在成人中的PBM是一独立的疾病，PBM只是导致CC的因素之一[4,6]。

2.2 PBM是伴随CC的病理改变

       李龙等[7] 基于影像学及实验学等一系列研究结果，提出胚胎病因学的新观点，认为胚胎早期胆总管远端狭窄是胆总管扩张的重要成因， 而并非胰液反流所致。而肝内外胆管扩张、 胆总管远端狭窄、 胰胆管合流异常、胰管畸形及十二指肠乳头开口异位均是胚胎早期胆总管和胰管远端及共同管发育异常的结果， 胚胎早期的肝憩室向远端发生异位可能是以上病理改变的原因。从胚胎发育来看, 胆道和腹胰于胚胎 22 天起源于肝憩室,胆管和胰管的汇合部演变为胆道口壶腹和十二指肠乳头,后者是追溯肝憩室发生部位的依据。邢茂青等[8] 研究CC胰胆合流共同管开口位置与共同管长度、胆总管扩张程度的关系，结果显示 71 .1% ( 27 /38) CC患儿的胰胆合流共同管开口于十二指肠远端。开口越远，共同管、胆总管越长，胆总管扩张越明显，指出 CC、 PBM和十二指肠乳头异位关系密切， 胰胆合流共同管向十二指肠远端开口异位是 CC的病理改变之一。肖现民等[9] 对64 例先天性胆管扩张症儿童和 10 例无胆管扩张的 PBM 成人影像资料分析，也得出共同管开口越远，共同管越长，呈正相关的结论。因为共同管或胆道口壶腹的开口位置代表着胚胎早期肝憩室的发生部位， 可见胚胎早期肝憩室发生异位可能是CC形成的病因。然具体机制尚不清晰，从胚胎学角度解释PBM和CC的关系尚需进更一步的研究探讨。

2.3 PBM是诱发CC癌变的重要因素

       PBM被认为胆管囊肿继发胆管癌和胆囊癌的重要因素，且单纯 PBM患者的胆囊癌发生率高于伴有胆管扩张的 PBM患者。日本一项研究调查表明[10] ，PBM病人胆道肿瘤的发生率为 17 % ( 278 /1627 )，远远高于普通人群的发生率 (0. 26 %～1. 8 % ) ；而在 1239例胆总管扩张的PBM病人中，胆系肿瘤的发生率为 11 % (131 /1239)，其中胆囊癌占 65 % ( 85 /131 )； 在 388例不伴胆管扩张的PBM病人中 ，胆系肿瘤的发生率为 38 % (147 /388 ) ，其中胆囊癌占 93 % (137 /147)。目前主要有以下几种学说：胆汁中致突变物质致癌学说、 胰液逆流破坏学说、 胆汁酸致癌学说及分子生物学行为异常学说。无论何种致癌学说，其病因学本质均为长期胰液逆流造成的胆管、胆囊慢性损害和慢性炎症[11]。一般认为由于胰管内压高于胆管内压， PBM 患者胰液逆流入胆道，因胆汁含有多种酶激活剂，各种胰酶如磷脂酶 A2和蛋白酶在胆道被激活，导致胆总管上皮弹力纤维断裂破坏脱落，胆总管壁发生慢性炎症—胆总管上皮增生—管壁增厚纤维化，在胆道黏膜的破坏—修复—破坏过程中发生化生而癌变[12]。 钟明安等[13] 指出合并 PBM 的患者其胆囊黏膜增殖性较非 PBM患者明显升高，并认为了 PBM 的存在影响了胆囊黏膜的增殖性，PBM 患者胆囊恶变的可能性增大。有学者[14] 探讨PBM与肝外胆道系统癌的（胆囊癌和肝外胆管癌）相关性，认为PBM与肝外胆管癌的发生有显著的相关性，但PBM的类型对胆系癌的分化程度没有显著影响。

       近年来随着技术的不断发展和研究的深入，众学者对 PBM病人的分子生物学癌变机制提出了更多的理论：韩新峰等[15] 研究资料显示，胆管扩张症胆总管壁组织与正常小肠黏膜的 Ki-67表达存在显著性差异，证实胆管扩张症胆管黏膜的处于高增殖状态。 Noda等[16] 研究也指出无胆管扩张的PBM患者Ki-67表达，胆囊上皮(9.7%)显著高于胆管上皮(1.8%)。最近还有日本学者[17] 对伴有PBM儿童的胆囊上皮的基因表达变化进行了相关研究，指出UCA1表达上调和胆囊癌的关联及BMF表达上调可能在促进胆囊上皮细胞凋亡起重要作用。另外还有文献报道，PBM 患者胆道系统粘膜的p53及K-ras基因突变并且p53蛋白过度表达[18] 。

3、PBM临床表现与诊断

       PBM 病人临床表现无特异性。在不同的发病年龄、不同的病理分型往往有不同的临床表现，约 80 %的 PBM病人特别是小儿伴有胆管扩张，表现为反复上腹痛、 发热、 黄疸、 上腹包块等。而成人不伴胆管扩张，或胆总管仅为轻度梭形扩张的病人临床上多表现为反复发作的逆行性胆管炎或轻症胰腺炎症状。Kobayashi等[19] 发现，P-B型一般无胆总管下端狭窄及黄疸，胆总管多呈柱状扩张，且年龄较大才出现临床症状，而 B-P型胆总管下端往往合并狭窄，胆总管多呈囊状扩张，临床上发病早，常伴黄疸。近有一项对北美人群ERCP检查后研究显示，伴PBM的检出率为1.1%，而无一例ERCP术后胰腺炎发生，推断其PBM表现与亚洲人群可能存在差异[20] 。

       胰胆共同通道长度与是否合并 PBM密切相关，一般认为，成人共同通道长度≥15 mm， 儿童≥5 mm，即可诊断为胆胰管合流异常。 经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）和磁共振胰胆管成像（MRCP）可显示胆胰管的汇合部位和测量共同通道的长度并有机会作出胆胰管合流异常的诊断。有些病例虽然其共同通道长度超过15 mm，但是在ERCP时发现其Oddi括约肌收缩段位于胆胰管汇合部近侧, 并不存在胆胰汇合部流体力学异常。部分胆胰管正常汇合者，则可因胆胰管末端括约肌薄弱出现胆汁和胰液的合流异常。这种胆胰管合流异常单纯依据共同通道的长度难以准确判断胆胰管末端括约肌功能状态和胆胰液合流情况而容易造成误诊或漏诊。所以仅凭共同通道长度来诊断PBM并不可靠。尚须寻找胆汁中胰酶含量增高、胰泌素刺激下动态MRCP显示肝外胆管增粗、副乳头胰管造影时肝外胆管异常显影等胰胆反流的直接证据[21] 。胆汁淀粉酶总活性检测则从实质上反映了胰液向胆道返流，可作为 PBM的辅助诊断依据。 但目前国内尚无对 PBM 的权威酶学统一诊断标准 ，邹树等认为对那些共同通道长度未达到胰胆管合流异常诊断标准，但括约肌收缩段位于胆胰管汇合部远侧、胆汁淀粉酶明显高于血清水平者，应视为胰胆管合流异常处理[22]。

4、治疗

       对于伴有胆管扩张的 PBM患者癌变率高，癌变多发生于扩张的胆总管及胆囊，所以外科治疗是必须的。目前胆囊、囊肿切除，肝管空肠Roux-en-Y吻合术已成为首选术式。因为囊肿切除术后胆管炎发病率下降，再次手术率远比单纯内引流术低,而且消除了胆胰合流异常这一病理因素，同时手术切除了癌变的好发部位囊肿壁，有效地降低了癌变率。经临床随访验证，其并发症及再手术率均优于其它术式[23] 。但有报道显示囊肿切除术后，在残余的胆总管以及肝内胆管仍发生了癌变[24]。因此，对于伴有胆管扩张特别是那些合并有胆结石以及肝内胆管狭窄的PBM患者术后随访是必要的[25]。

       不伴胆管扩张的PBM 的处理意见目前尚不统一。 鉴于这些患者的胆囊癌发生率较高，多数学者主张应作预防性胆囊切除。 至于是否切除肝外胆管争论较大。Ohuchida等[26]通过回顾性研究分析认为单纯预防性胆囊切除是治疗不伴有胆管扩张PBM患者的最好治疗选择。Funabiki等[4] 根据日本胰胆合流异常研究会统计数据指出，不伴胆管扩张的PBM胆管癌变发生率（4.0%）和伴有胆管扩张胆管癌发生率（5.2%）相近，是普通人群的800多倍，同时还指出不伴胆管扩张和伴胆管扩张的胆管上皮组织分子生物学变化极为相似，认为不伴胆管扩张的PBM肝外胆管和胆囊需一起做预防性切除。Ono等[27] 研究显示，不伴胆管扩张的PBM小儿与成人不同， 许多不伴胆管扩张的PBM患儿最终会形成CC；他还认为有症状的不伴胆管扩张的PBM患儿应接受胆总管根治性切除、胰胆分流手术治疗。为预防胆道系统肿瘤而行预防性手术的适宜年龄问题 ，Kobayashi等[19] 总结了 165例行肝外胆管切除或胆囊切除术的PBM病人。其中92例为 ≤15岁的儿童 (囊状扩张 63例，梭形扩张 29例 ) ,成人 73例 (囊状扩张 45例， 梭形扩张18例，不扩张10例 )。结果发现，儿童组术前、术后均未发现胆道癌肿，平均随访 11. 7年。成人组囊状扩张者45例中发现 6例癌肿 ( 3例术前，3例术后 ) ；胆囊癌发现了17例，45例囊状扩张者中 3例，18例梭形扩张者中 6例， 10例未扩张者中 8例。据此研究结果，提出为预防PBM病人发生胆道癌变，囊状扩张的胆管应在儿童期切除，梭形扩张及不扩张者应在 40岁前行胆囊切除术。对于不伴胆管扩张的 PBM 的外科治疗仍然在不断探索中，上述手术方案的合理性有待更多的临床实践和实验研究来验证。

       综上所述，PBM的检出率有增多趋势，其与CC的关系仍存在很大争议。治疗上，伴有胆管扩张者主张行胆囊、囊肿切除，肝管空肠Roux-en-y 吻合术，不伴有胆管扩张者是否需手术切除肝外胆管及治疗时机仍存有较大争议。

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