尘螨过敏性结膜炎免疫治疗 1 例

       过敏性结膜炎是眼部最常见的过敏性疾病，人群患病率为20%，过敏性鼻炎中60%患者伴发过敏性结膜炎［1-2］，而有些患者仅有眼部症状，并未伴有鼻部症状。过敏性结膜炎患者反复出现双眼红肿、痒、流泪等症状，常常影响正常工作和学习。该疾病是由IgE介导肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒释放组胺、激肽、白三烯等介质引起的眼部过敏性疾病，常见病因报告为螨虫、花粉、动物皮屑、蚕丝及药物等［3-4］。

       过敏性结膜炎的治疗包括避免接触过敏原、药物缓解症状和过敏原特异性免疫治疗。欧洲和美国的过敏原特异性免疫治疗指南均指出，过敏性结膜炎是免疫疗法的适应证之一［5］。国外通过对6～7年牧草花粉免疫治疗的观察研究，证实了花粉免疫治疗不但对过敏性鼻炎有效，而且对过敏性结膜炎也有效［6］。检索万方数据库及中国知网，国内尚未见关于过敏性结膜炎免疫治疗的研究报告。现报告1例通过4年免疫治疗临床治愈的尘螨致过敏性结膜炎的病例。

       病例报告：

       患儿男，11岁，反复眼红、痒5年于2007年8月就诊于北京协和医院变态反应科。就诊前5年，患儿常年发作反复眼红、眼痒，每年7至8月加重，有时伴少量丝状白色分泌物;发作时可见双眼球结膜明显充血、水肿，症状逐年加重。曾就诊于眼科并被诊断为过敏性结膜炎。症状明显时常使用抗过敏性滴眼液、H1抗组胺药，症状缓解。不伴眼痛，无视力下降，不伴流涕、喷嚏、鼻痒，无咽痒、耳痒。

       既往无药物和食物过敏史，无过敏性鼻炎及哮喘史，无宠物接触史，否认其他慢性疾病史。首次就诊查体未见明显异常。

       20类气传过敏原皮内试验：尘螨(++)，吸入性过敏原过筛试验(phad)8.3 PAUL(3级)，户尘螨sIgE 8.2 kUAL(3级)。尘螨眼结膜激发试验阳性。

       诊断：尘螨致过敏性结膜炎。

       明确诊断后患儿家属采取了防螨措施，主要包括经常清扫房间并保持通风清洁，避免打扫房间时产生扬尘，勤换床单，开水洗烫床单、被罩、窗帘等，尽可能减少卧室内容易聚集灰尘的物品。患儿自觉采取了防螨措施后症状有好转，但不明显。遂开始行尘螨过敏原免疫治疗。采用协和新华联药业有限公司提供的尘螨过敏原试剂，从1∶108浓度开始递增阶段，进行过敏原免疫治疗，皮下注射，2次周，注射剂量、浓度依次增加，半年后改为1∶102，皮下注射，1次周，维持治疗，注射期间未出现全身不良反应。

       免疫治疗1年后，患者眼部仍发红，眼痒减轻，期间偶应用氯雷他定，但未应用滴眼液。查体可见双眼球结膜轻度充血，复查过敏原皮内试验，提示尘螨(++)。

       免疫治疗2年后，患者无明显眼部症状，期间未再应用任何药物。查体示双眼球结膜正常。过敏原皮内试验：尘螨(++++)，phad 59.6 PAUL(5级)，户尘螨sIgE 57.6 kUAL(5级)。

       免疫治疗3年后，患者无眼部症状，未再应用任何药物。查体：双眼球结膜正常。过敏原皮内试验:尘螨(+++)，phad 40.7 PAUL(4级)，户尘螨sIgE 39.6 kUAL(4级)。

       免疫治疗4年后，患者无眼部症状，未再应用任何药物。查体示双眼球结膜正常。尘螨(++)，phad 22.1 PAUL(4级)，户尘螨sIgE 20.4 kUAL(4级)。

       免疫治疗期间，根据结膜炎评分标准(表1)对患儿症状及体征用药进行评分(表2)。经过免疫治疗，患者症状明显改善，对症用药明显减少。免疫治疗第2至4年，患儿临床症状完全好转，并且未再使用任何药物。患儿经免疫治疗前后尘螨皮试及血清特异性IgE

       发生在结膜的慢性、卡他性炎性反应，疾病累及双侧结膜，常在春天和夏天发病，小部分病情严重患者常年发病。VKC好发于儿童和轻年人，疾病呈自限性，通常在青春期后自发性消失，临床病程2～10年。VKC最主要特点为剧烈痒感，晚间加重，有时伴烧灼感、畏光和黏稠分泌物。VKC最常见的发生部位为眼睑，主要为上眼睑结膜乳头反应，明显肥大的乳头会生成稠厚、凝胶状赘生物，结膜可有鹅卵石样改变。这种分泌物具有高弹性，可引起异物感，对于判断VKC有特异性;分泌物涂片可见大量嗜酸粒细胞。

       AKC是伴随特应性皮炎的眼部慢性疾病，多为双侧、对称性，男性多见，患者通常有儿童期的湿疹史。眼部表现主要有瘙痒，流泪，烧灼感，畏光和黏稠分泌物等，症状多为常年性和持续性，在热天易恶化。与VKC不同的是，AKC主要累及下眼睑，使其出现红肿、增厚。急性感染性结膜炎俗称“红眼病”，多发于春季，为季节性传染病，由病毒或细菌感染引起。其中细菌性结膜炎结膜充血明显，有脓性分泌物，伴异物感、畏光等症状，但视力不受影响。分泌物可带血色，睑结膜上可见灰白色膜。而病毒性结膜炎结膜充血水肿、有出血点，有水样或黏性分泌物，伴流泪、异物感，视力可受影响，可引起同侧耳前淋巴结肿大，压痛。急性感染性结膜炎通常有自限性，病程在2周左右。结膜刮片细胞学检查提示细菌性结膜炎以中性粒细胞反应为主，病毒性结膜炎以单核细胞为主。

       过敏性结膜炎的治疗首先应避开过敏原，还可结合生理盐水或人工泪液冲洗眼部、佩戴眼罩等非药物治疗。但事实上，要完全避开气传过敏原是不太可能的，当避免过敏原和非药物疗法无效时就需要用药物来控制症状。局部使用药物首选H1受体拮抗剂及肥大细胞膜稳定剂，严重者还可局部使用非甾体类抗炎药、糖皮质激素和免疫抑制剂。由于儿童和某些成人患者不能忍受眼部滴剂，或患有某些疾病如关节炎或震颤而不能正常应用眼部滴剂时，还可加用抗组胺药物口服治疗。眼部滴剂虽然对大部分患者有效，但对于有些需要长时间用药，症状不能完全控制的患者则应考虑免疫治疗。

       尽管目前过敏原特异性免疫治疗主要用于过敏性鼻炎和过敏性哮喘，但也有临床研究证明其对于过敏性结膜炎的有效性，皮下注射过敏原疗法大大减轻过敏性结膜炎患者的症状和体征［4］。舌下免疫疗法虽然提供了一个更为安全的途径，但有效性需要临床试验验证［5］。过敏原特异性免疫治疗的机制目前尚未完全清楚。免疫治疗可能通过如下几个方面起作用：减少抗原刺激后引起的组胺释放和淋巴细胞聚集；增加T细胞抑制因子活性；产生抗原特异性CD8+T淋巴细胞；减少组织CD4+T淋巴细胞；下调白介素2(IL-2)和IL-2受体；增加γ-干扰素(IFN-γ)；降低血小板活化因子(PAF)对抗原的反应；减少组织胺释放因子；减少上皮异染细胞；减少组织嗜酸粒细胞的募集和激活。

       免疫治疗可能会通过破坏IgE的表型降低IgE的反应性或改变以Th2为主的免疫反应来达到治疗效果［7］。Uermsi等［8］制备了能识别猫主要过敏原Fel d1的3个非折叠的抗原决定簇的单克隆抗体，每一种单克隆抗体都有IgE和不同亚型的IgG。观察不同抗原决定簇的IgE和IgG在特异性免疫治疗中的作用，结果发现，针对其中2个抗原决定簇的IgE在Fel d1的刺激下能诱导嗜碱粒细胞脱颗粒，针对第3种抗原决定簇的IgE没有此作用。针对某一个抗原决定簇的IgG则是Fel d1介导肥大细胞活性强有力的抑制物，同时还能抑制嗜碱粒细胞脱颗粒。当体内形成更庞大的抗原-IgG复合物时，这些抗体的抑制效应会更加强大。这也解释了免疫治疗过程中不管疗效如何，sIgE水平都不一定会下降的原因。

       该患儿经眼科诊治后推荐到变态反应科后，通过详细的病史采集、查体、皮试、血清特异性IgE以及眼结膜激发试验，排除了VKC、AKC和急性结膜炎后确诊为单一对尘螨过敏原过敏的过敏性结膜炎。

       本例患者较为特殊，临床表现不伴有鼻炎或哮喘，仅表现为眼部症状。患儿从6岁开始发病，每年夏季加重，一直在用眼部滴眼液和抗过敏药控制症状，病情逐年加重。发病5年后找到过敏原是尘螨，遂采用尘螨过敏原进行免疫治疗，随着免疫治疗的进行，其临床症状逐年减轻。但临床症状与过敏原皮内试验和尘螨特异IgE结果并不完全平行，在免疫治疗的前2年，皮内试验阳性程度逐渐增强、尘螨sIgE值逐渐增高，第2年达到最高峰，以后2年逐年下降。从图2和图3中可见，患者皮内试验阳性程度和尘螨sIgE值达最高值时正是患者临床症状和体征开始完全消失的时间，推测本患儿在免疫治疗早期皮内试验阳性程度增强和sIgE值增高可能是治疗有效的标志，这和文献所述免疫治疗期间sIgE降低、封闭抗体sIgG4增高是治疗有效的标志不完全相符［9］。推测免疫治疗期间，本例患儿增加的sIgE不具备致病作用，当然，还需扩大病例观察和试验，深入探究。

       随着免疫治疗继续，封闭抗体sIgG4逐渐增高后与抗原形成的复合物能大大抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，从而控制了临床症状。在免疫治疗第3年和第4年，患儿虽无临床症状，但皮内试验阳性程度和sIgE值逐渐下降，表明免疫系统逐渐耐受，机体的B细胞产生sIgE逐渐减少［7］。因此临床症状的消失并不意味着停止免疫治疗。从理论上说，只要免疫治疗有效，患者对尘螨过敏原的敏感性终将下降。通过本病例观察，证明过敏性结膜炎患者应常规行过敏原检查，对于过敏原明确且单一的，症状持续时间长，药物难以控制病情的患者可以考虑行过敏原免疫治疗。免疫治疗后应着重观察过敏症状持续时间，症状的严重程度以及对症用药的多少。定期复查皮内试验和sIgE水平并不能解释症状的改善程度，对于过敏原免疫治疗疗效评价目前还没有被广泛认可的生物标记物，封闭抗体sIgG4也许有一定帮助。未进行封闭抗体sIgG4检测也是本例的缺憾。但从对本患儿4年多的密切观察结果看，过敏原免疫治疗对于改善患者症状，减少用药，减少药物不良反应是有益的。