于振涛教授谈食管胃结合部腺癌外科治疗现状

食管胃结合部腺癌；Siewert分型；外科治疗；淋巴结清扫；手术径路

全世界范围内，食管胃结合部腺癌(adenocarcinomaofesophagogastricjunction，AEG)的发病率逐年上升。由于其生物学、临床特征不同于食管癌和胃癌，越来越多的学者建议把AEG作为特殊的肿瘤类型研究。由于肿瘤位置的特殊性，AEG的外科治疗成为胸外科医师和普通外科医师争论的焦点。

1AEG的定义和分类
《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识(2018年版)》对AEG提出明确定义：肿瘤中心位于食管-胃解剖交界上下5cm以内的腺癌，并跨越或接触食管胃结合部(esophagogastricjunction，EGJ)。特别强调肿瘤必须跨越或接触EGJ，不建议再使用“贲门癌”名称[1]。EGJ是指管状食管与囊状胃结合处所在的虚拟解剖交界线，大多数AEG患者中，EGJ与鳞、柱状上皮交界处并不重合。日本临床肿瘤学会(JCOG)指南明确EGJ系统定义：EGJ为内镜下表现为食管下端纵行栅栏状血管末梢或胃黏膜皱襞的近侧缘。在上消化道造影检查中，EGJ定义为食管下段最狭窄的部位，在食管裂孔疝和巴雷特食管患者中，EGJ定义为胃黏膜皱襞的近侧缘[2]。由于肿瘤侵犯EGJ两侧，可能会出现食管下端纵行栅栏状血管末梢和胃黏膜皱襞的近侧缘皆难以判定的情况，此时应以His角水平进行判断。
目前AEG的Siewert分型被临床医师广泛接受。Siewert分型是在1987年由德国学者JoergRuedigerSiewert提出，主要包括肿瘤中心位于EGJ上下5cm范围内的肿瘤，共分为3型：Ⅰ型，肿瘤中心位于EGJ上1～5cm；Ⅱ型，肿瘤中心位于EGJ上1cm到下2cm；Ⅲ型，肿瘤中心位于EGJ下2～5cm。Siewert分型亦存在很多局限，如肿瘤中心与EGJ的距离难以精准测量，从而导致分型错误。所以，仍需要结合东、西方国家患者的大数据进行分析，完善AEG分型。

2AEG的流行病学特点
2018年Globalcan数据显示：全世界胃癌的发病率和死亡率分别为13.5/10万人(第6位)和10.3/10万人(第4位)；食管癌的发病率和死亡率分别为7.5/10万人(第8位)和6.7/10万人(第8位)。我国癌症登记报告中，胃癌的发病率和死亡率分别为25.8/10万人(第4位)和20.1/10万人(第3位)，食管癌的发病率和死亡率分别为17.4/10万人(第6位)和14.8/10万人(第4位)[3]。西方国家AEG的发病率越来越高，占胃癌或者食管癌的比例越来越大[4]。2012年Globalcan数据显示：亚洲新发贲门癌在全世界占74%，非贲门胃癌在全世界占71%[5]。韩国的一项单中心研究结果显示：1992—2006年韩国AEG发病率没有增加[6]。日本的研究结果显示：AEG在日本有明显增长的趋势[7]。中国一项单中心研究结果显示：AEG在胃癌中的比例从1988—1992年的22.3%上升至2008—2012年的35.7%[8]。总体而言，全世界范围内AEG的发病率呈上升趋势，但仍缺乏高质量的流行病学证据。

3AEG的病理学TNM分期
目前没有单独针对AEG的分期系统，一般沿用第8版国际抗癌联盟(UICC)及美国肿瘤联合会(AJCC)食管腺癌或者胃癌的分期系统。AJCC上消化道专家组明确的分期方案：肿瘤中心位于EGJ下2cm(含2cm)近侧并侵犯EGJ，按食管癌进行分期；若肿瘤中心位于EGJ以下2cm以远并侵犯EGJ，则参照胃癌分期，建议根据基因组学确定细胞来源而不是仅仅根据位置来决定肿瘤分期[9]。食管腺癌与胃癌的分期系统差异较大。食管腺癌分期将T1期分为T1a期(侵犯黏膜固有层或黏膜肌层)和T1b期(侵犯黏膜下层)，并且对T1～2N0期的患者根据分化等级进一步细分；而胃癌的分期系统则把N3期分为N3a期(7～15个区域淋巴结转移)和N3b期(16个及以上的区域淋巴结转移)。
SiewertⅠ型AEG在亚洲少见，目前有文献报道：SiewertⅠ型AEG采用食管癌分期系统[10]。Liu等[11]的研究结果显示：胃癌分期系统在反映SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG预后方面优于食管癌分期系统。Sano等[12]通过大样本量分析认为：SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG在食管癌分期下会出现SiewertⅡA型和ⅡB型患者生存曲线倒置的情况。虽然在最新的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中，AEG被列入食管癌章节，但SiewertⅢ型AEG更加契合胃癌TNM分期[13]。

4AEG的淋巴结转移规律与清扫
关于AEG淋巴结转移的研究很多，但是由于淋巴结分组的不统一及大多数为回顾性研究，导致文献质量参差不一。Feith等[14]对1312例AEG患者分析发现：AEG淋巴结转移的部位主要集中在腹腔近端胃周围(贲门周围、胃小弯侧、胃左动脉)，3种类型的AEG纵隔淋巴结转移率差异很大，SiewertⅠ型AEG下纵隔淋巴结转移率高达50%，SiewertⅡ型AEG为11%，SiewertⅢ型AEG为5%，所以，SiewertⅠ型AEG建议行胸腹两野淋巴结清扫。
Hasegawa等[15]对95例SiewertⅡ型AEG患者的分析结果显示：患者下纵隔淋巴结转移主要集中在胸中段食管旁淋巴结和胸下段食管旁淋巴结，转移率分别为15.4%和12.8%。Peng等[16]对192例SiewertⅡ型AEG的研究结果显示：胸中段食管旁淋巴结转移率为17.0%，胸下段食管旁淋巴结转移率为17.2%。所以,不能忽视SiewertⅡ型AEG胸腔淋巴结清扫。有研究结果显示：Ivor-Lewis术在纵隔淋巴结清扫中比其他手术方式有明显的优势[16-17]。在有明确纵隔淋巴结转移的SiewertⅡ型AEG患者中，笔者建议行Ivor-Lewis术确保有效的淋巴结清扫。
有研究结果显示：SiewertⅢ型AEG胸腔淋巴结转移率为3.0%～12.5%，采用经食管裂孔术已成为此类AEG的最佳选择[18-19]。
Okholm等[20]的研究结果显示：AEG淋巴结转移发生在贲门周围、胃小弯、胃左动脉、肝动脉和脾动脉，其中纵隔淋巴结转移与AEG较差的预后有关。因此，该作者建议开展更大范围和前瞻性的研究，以评价纵隔淋巴结清扫效果。
综上，在AEG腹腔淋巴结清扫越来越受到重视的同时，临床医师亦不应该忽略对纵隔淋巴结清扫的关注。

5食管切缘
食管切缘阳性与患者的不良预后密切相关，保证食管切缘阴性是外科治疗的关键。Gao等[21]收集某三级甲等医疗中心483例AEG患者的临床资料，发现切缘阳性率高达23.81%，其中脉管浸润和肿瘤分期是AEG食管近端切缘阳性的独立危险因素。该研究结果还显示：经腹入路比经胸入路有更高的食管切缘阳性率[21]。另有研究结果显示：在新辅助化疗后AEG患者中，经腹入路比经胸入路有更高的食管切缘阳性率[22]。关于肿瘤距食管切缘距离，目前没有明确的建议。2003年Mariette等[23]的研究结果建议：SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG的肿瘤距食管上切缘距离为8cm。2004年Ito等[24]的研究结果建议：T3期和T4期AEG的肿瘤距食管切缘距离为6cm。2007年Barbour等[25]的研究结果建议：<6个淋巴结转移AEG的肿瘤距食管切缘距离为5cm。2013年Mine等[26]的研究结果建议：SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG的肿瘤距食管切缘距离应>2cm。
虽然目前各项研究结果建议的肿瘤距食管切缘距离越来越短，但是食管病理学切缘阳性仍然是一个不可忽略的问题，依然需要前瞻性研究来确定肿瘤距食管切缘距离。对于浸润较深(T3期和T4期)、肿瘤较大、侵犯食管范围较长的患者，应酌情选择肿瘤距食管切缘距离。

6胃切除范围
目前经胸食管切除+近端胃大部切除术是SiewertⅠ型AEG的首选外科治疗方式，全胃切除术是SiewertⅠ型和Ⅱ型(肿瘤直径>4cm)AEG选择的切除方式，尤其是局部进展期AEG选择全胃切除术或近端胃大部切除术时应考虑肿瘤远端距EGJ的距离[1]。有研究结果显示：肿瘤侵犯胃大弯4cm是胃大弯侧淋巴结转移的危险因素，肿瘤侵犯胃大弯距离<4cm的AEG行近端胃切除术是安全的[27]。一项纳入202例近端胃癌患者的研究结果显示：近端胃切除术是T2期和T3期近端胃癌患者的首选[28]。一项纳入10项研究的系统回顾研究结果显示：全胃切除术和食管近端胃切除术有相同的生存时间，但是全胃切除术患者拥有更高的生命质量[29]。
有研究结果显示：扩大全胃切除术(末端食管切除+全胃切除+膈下吻合)、食管次全切除术(食管次全切除+管胃重建+胸内或颈部吻合)和联合食管胃切除术(全胃切除+食管次全切除+胸内或颈部Roux-en-Y吻合)后患者6个月健康相关的生命质量结果相似[30]。另一项研究结果显示：全胃切除术后Roux-en-Y吻合患者的长期生命质量优于管胃重建术，主要表现为前者肺部并发症和食管反流发生率更低[31]。日本一项研究结果显示：与全胃切除术比较，近端胃切除术患者体质量、骨骼肌、皮下脂肪、内脏脂肪降低更少[32]。该研究认为：近端胃切除术患者由于残胃分泌的生长激素释放肽以及食物储存作用，使其拥有更好的食物摄入能力[33]。

7手术径路
2018年NCCN发布的食管癌与AEG指南中推荐的手术方式有单纯经腹入路(经膈肌食管裂孔食管胃切除术)、单纯经胸入路(左开胸食管胃切除术)、经胸腹入路(Ivor-Lewis食管胃切除术、McKeown食管胃切除术、左胸腹联合食管胃切除术)，其中4种常用手术方式优缺点和可清扫纵隔淋巴结范围见表1[33]。关于AEG手术径路的争议主要集中在SiewertⅡ型。5项Meta分析结果均显示：经胸入路和经腹入路患者的生存情况比较，差异无统计学意义[34-38]。目前关于AEG手术径路高质量的临床试验有荷兰Dutch试验和日本JCOG9502试验。荷兰Dutch试验将SiewertⅠ型和Ⅱ型AEG患者分为经胸入路组(114例)及经腹膈肌食管裂孔组(106例)，除了经胸入路的患者肺部感染发生率较高，两组患者的其他并发症发生率及5年生存率比较，差异均无统计学意义；但亚组分析结果显示：SiewertⅠ型AEG患者中，经胸入路组的5年生存率明显高于经腹膈肌食管裂孔组(51%比36%)，但两组比较，差异无统计学意义(P=0.71)；对于淋巴结转移数目>8枚的患者，经胸入路组术后复发率更低、预后更好[39-40]。日本JCOG9502试验纳入167例侵犯食管<3cm的AEG患者，SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG患者被随机分配到左胸腹联合入路组(85例)和经腹食管裂孔入路组(82例)，两组患者均行全胃D2切除+脾切除术，5年和10年随访结果显示：按Siewert分型分层分析，经左胸腹联合入路组与经腹食管裂孔入路组生存情况比较，差异无统计学意义[41-42]。此外，该研究结果还显示：左胸腹联合入路组患者体质量减轻、呼吸功能受损情况更严重[43]。开胸的目的是为了保证切缘距离和纵隔淋巴结清扫，由于左开胸和左胸腹联合手术方式简便易行，我国仍然有很多胸外科医师更常用左开胸手术方式。

8结语
综上，AEG因为解剖位置较为特殊，不同Siewert分型的AEG外科治疗策略也不同。目前SiewertⅠ型与Ⅲ型治疗策略的共识较多，SiewertⅡ型的淋巴结转移规律、淋巴结清扫、切除范围、手术径路等外科问题仍然需要大规模前瞻性研究进一步验证。AEG的外科策略应在Siewert分型的基础上，结合具体肿瘤临床病理特征、淋巴结转移可疑范围及患者身体状况等各方面综合选择。