超声内镜检查对消化系神经内分泌肿瘤的诊断

       神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors,NETs)是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身多种器官和组织，包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺及其他部位的神经内分泌细胞，其中胃肠胰神经内分泌肿瘤最常见，约占所有神经内分泌肿瘤的55%-70%[1]。流行病学调查显示胃肠胰NETs的发病率近些年呈稳定上升趋势，其患病率在消化道恶性肿瘤中仅次于结直肠癌居于第二位[2]。近年，随着内镜技术的不断发展，超声内镜(endoscopic ultrasound,EUS)在NETs诊断中的作用愈加重要。

1. NETs概述

       NETs是一类来源于神经系统及内分泌系统的肿瘤，EUS检查发现的NETs大部分为胰腺内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs)，约占NETs整体的1/3，约半数EUS检查用于诊断胰腺疾病，因此对于超声内镜学而言，NETs与PNETs常常为同义词[3]。

       2010年WHO制定了新的NETs分类标准，将胃肠胰神经内分泌肿瘤分为(1)神经内分泌肿瘤NETs（1级NENs或类癌）;(2)2级NETs；（3）3级神经内分泌癌NEC（大细胞型和小细胞型）（4）混合性腺神经内分泌癌MANEC[4]。

       PNETs是一类在临床、生化及病理等方面有着相对特异性的中肿瘤，临床较少见，占所有胰腺肿瘤的1%-3%, 其发病率约为1-4/100万，包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤及I型多发性内分泌腺瘤病(MEN I)等。与胰腺外分泌肿瘤相比，PNETs发病更为隐匿及易手术治疗。PNETs根据分泌激素的情况分为功能性和非功能性两种类型。约15%-20%的PNETs患者呈现临床症状，其中最主要的是胰岛细胞瘤和胃泌素瘤，占所有PNETs的95%。根据其生化活性，大多数功能性PNETs直径较小，而无功能的PNETs常为偶尔发现或因肿瘤压迫及转移症状而得到诊断，其体积往往较大[5]。随着CT及MRI的广泛应有，PNETs的早期发现率大大提高。PNETs的诊断主要包括临床、生化、定位及病理诊断，其中定位诊断是不可缺少的。由于PNETs是一种惰性生长肿瘤，与其他胰腺瘤相比预后好，大部分患者经手术切除病灶后可治愈，但大多数肿瘤体积较小，尤其是直径小于2cm的肿块，即便在外科手术中也很难准确找到病灶[6]，因此术前的准确定位非常重要。

2. EUS在NETs诊断中的价值

2.1 EUS及EUS-FAN在NETs诊断中的作用

       EUS本身作为一项成熟的内镜下影像学检查，可为NETs的诊断提供重要线索。超声内镜凭借其良好的分辨率，既可经十二指肠和胃壁对相邻的胰腺进行全程检查，又可借直径仅为2mm的超声探头经十二指肠乳头直接插入主胰管进行胰管内超声(IDUS)探查，因而能相当近距离地对胰腺实质及其占位性病灶进行探查，大大提高了胰腺内分泌肿瘤的检出率。99％的胰岛素瘤存在于胰腺内．由于EUS在探查胰腺实质病灶方面具有优势，因此对胰岛素瘤的定位准确率较高。虽然现在有各种成像技术应用于NETs的检查中，但仍有近30%的病灶在术前检查中被遗漏[6]。研究显示，腹部超声、CT、MRI可检出10%直径不足1cm的肿瘤、30%-40%直径为1-3cm的肿瘤和50%直径＞3cm的肿瘤，血管造影可检出20%-30%直径不足1cm的肿瘤，它们对病灶的检出率与病灶的大小呈正比，而EUS对腹部超声及CT检查均为阴性的胰腺内分泌肿瘤其阳性检出率仍可达80%。同时，超声内镜可以根据其影像学特征改变对肿瘤的恶性程度做出相应判断。PNETs在超声内镜影像中的特征性表现为：胰腺内部或胰腺周围的圆形或椭圆形，边界清晰，内部呈均匀低回声的区域。若肿瘤中央存在不规则回声区域或有胰管阻塞显现时高度提示恶性可能。部分肿瘤内部呈等回声，不容易与正常胰腺实质区分；部分胰腺内分泌肿瘤与胰腺完全分隔开，从而给EUS筛选性检查带来困难[3-5]。此时，EUS的优点在于一旦发现病灶便可经EUS-FNA对病灶性质进行鉴别。

       自1992年细针抽吸活检与实时超声内镜联合使用，EUS-FNA成为一项诊断胰腺肿瘤的领先技术，有报道其对胰腺肿块最理想诊断的敏感性可达到95%，特异性可达到92%，并且EUS-FNA比CT-FNA诊断NETs的确诊率高，因为前者可获得更多的细胞量及组织条[7]。通过FNA获得的细胞及组织条可进行免疫组织相关标志物的检测来进行NETs的诊断与鉴别诊断，主要标志物有（1）神经内分泌标志物:突触素和嗜络粒素A；(2)增殖活性标志物：Ki-67。通过细胞病理学诊断可使诊断的总体准确率高于75%[5、8]。除此之外，超声内镜还可同时将印度墨汁（用于标记）注入这些病灶中，以便手术中准确快速地找见目标。

2.2 造影增强超声内镜检查在NETs诊断中的作用

       近年来开展的多项新技术及基于细胞病理学的诊断方法已使EUS临床地位进一步上升。EUS在发现并诊断较小的病灶时虽然优于其他成像技术[10]，但它在显示低回声的病灶特征时仍有一定的局限性：许多癌灶、NETs、炎性囊肿其超声内镜均显示低回声区域。而造影增强超声内镜(contrast-enhanced endoscopic ultrasonography，CE-EUS)则有助于这种低回声区的特征现象[9]。

       CE-EUS技术是近年来发展起来的一种能够对病灶进行“血池成像”的新技术，相比较其他影像学方法（如CT、MRI等），具有价格低廉、安全、易操作、观察实时、无辐射等优势。CE-EUS主要通过静脉注射微泡态造影剂，有效增强血供组织的超声强度，从而协助区分NPTs、慢性胰腺炎与胰腺癌等不同性质的病变，尤其有助于EUS-FNA阴性的胰腺病灶诊断，降低假阴性率。超声造影剂能使彩色多普勒血流信号明显增强，提高病灶内微血管信号的显示能力，使常规超声检查不能显示的血管分布得以清晰显示[11]。胰腺癌缺乏血供，增强造影后表现为低增强或增强晚于周围组织；良性炎性疾病血供丰富，增强造影后表现为高增强或均匀增强；PNETs血供丰富，增强造影后表现为高增强，大多数呈现快进快退。目前许多CE-EUS研究正利用超声造影定量分析软件绘制时间-强度曲线，计算灌注指数、峰值强度、曲线下面积等参数，对胰腺病灶增强模式作定量分析和统计，较客观地评价胰腺病灶性质，提高CE-EUS的诊断准确率。

2.3 EUS弹性成像在NETs诊断中的作用

       弹性成像技术（elastography）是基于一些疾病（如癌症）病灶组织硬度的改变的原理，组织受压前后应力信号的改变可反映病灶内部不同区域的硬度，从而鉴别组织的良恶性。NETs在弹性成像技术中表现为病变区域成暖色调中央区域呈冷色调[12]。

3.结论

       EUS与其他成像技术相比在NETs诊断、鉴别诊断及定位中占据着不可替代的位置，它可以发现其他技术所遗漏的小病灶，并可通过EUS-FNA获得病理结果精确诊断NETs，还可长期监测病情的发展与复发。随着EUS技术的不断发展，在不断创新的治疗技术竞争下，EUS引导下的局部药物注射将有望成为一种新型治疗途径。

参考文献

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2.LawrenceB，Gustsfsson BI，Chan A，et al. The epidemiology of
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3. 诸琦，吴魏. 神经内分泌肿瘤的内镜超声检查诊断[J ].诊断学理论与实验，2008，7(6）：599-603.

4. Rindi G，Arnold R， Bosman FT， et al. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In:
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7. Eloubeidi MA，Tamhane AR，Buxbaum JL. Unusual，Metastatic，or
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8. Larghi A，Capurso G，Carnuccio A，et al.Ki-67 grading of nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors on histologic
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9. Kitano M，Kudo M，Sakamoto H，et al. Endoscopic
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10. Khashab MA，Yong E，Lennon AM，et al. EUS is still
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12. Iglesias-Garcia J， Domínguez-Muñoz JE. Endoscopic ultrasound imageenhancement elastography. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2012 ；22(2)：333-348，x-xi.