复发性流产诊治的专家共识--第二部分 治疗

       （一）解剖结构异常

       1. 子宫颈机能不全：

       子宫颈环扎术是治疗宫颈机能不全的主要手段，可以有效预防妊娠34周前的早产。有报道显示，对2091例患者的临床资料进行荟萃分析后发现，对有早产风险的单胎孕妇进行子宫颈环扎术或许可以降低其妊娠丢失率及新生儿死亡率。ACOG发布的子宫颈环扎术诊治指南指出：1次以上无痛性子宫颈扩张、没有进入产程和无胎盘早剥的孕中期流产史，前次妊娠因无痛性子宫颈扩张行环扎术的单胎孕妇，即可在孕13～14周实施子宫颈环扎术，也就是预防性子宫颈环扎术。

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       建议对存在子宫颈机能不全的RSA患者，在孕13～14周行预防性子宫颈环扎术。

       2. 先天性子宫发育异常：

       目前，尚无手术治疗子宫畸形对改善妊娠结局的相关随机对照试验研究；同时，RCOG指南中认为，尚无充分证据支持子宫纵隔切除术可以有效预防RSA患者再次流产。

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       建议对于双角子宫或鞍状子宫的RSA患者，可行子宫矫形术；子宫纵隔明显者可采用宫腔镜切除纵隔；单角子宫患者无有效的手术纠正措施，应加强孕期监护，及时发现并发症并予以处理。

       3. 其他的子宫病变：

       宫腔粘连、子宫黏膜下肌瘤等疾病，由于宫腔形态发生改变而不利于受精卵的着床和生长发育，也是导致RSA的因素。

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       建议对于宫腔粘连的RSA患者行宫腔镜粘连分离术，术后放置宫内节育器，防止再次粘连，或周期性使用雌激素及人工周期，以促进子宫内膜生长。子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术，体积较大的肌壁间肌瘤应行肌瘤剔除术。

       （二）血栓前状态

       Cris等（2004年）针对孕10周后不明原因流产妇女的随机对照试验研究表明，低分子肝素的抗凝效果明显优于阿司匹林。Mantha等对5项随机对照试验进行系统性回顾分析发现，使用低分子肝素的RSA患者，其胎儿活产率较对照组的风险比为0.95~3.00。尽管使用低分子肝素防治RSA后活产率有上升趋势，但是，目前尚无足够的证据表明有血栓前状态的早期RSA妇女常规应用低分子肝素可以改善其妊娠结局。

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       （1）治疗血栓前状态的方法是低分子肝素单独或联合阿司匹林用药。低分子肝素一般用法是5000 U皮下注射，每天1~2次。用药时间可从孕早期开始，一般在检测血β-hCG诊断妊娠即开始用药，在治疗过程中如监测胎儿发育良好，血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药，停药后定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可持续至整个孕期，在终止妊娠前24 h停止使用。妊娠期使用低分子肝素对母胎均有较高的安全性，但有时也可引起孕妇的不良反应，例如过敏反应、出血、血小板计数减少及发生骨质疏松等，因此，在使用低分子肝素的过程中，对药物不良反应进行监测。

       （2）阿司匹林对胎儿的安全性目前尚处于研究之中，建议小剂量阿司匹林于孕前使用，推荐剂量为50~75 mg/d，在治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血功能及纤溶指标。

       （3）除以上抗凝治疗之外，对于获得性高同型半胱氨酸血症者，通过补充叶酸、维生素B12可取得一定疗效。

       （三）染色体异常

       夫妇染色体核型分析发现有染色体重排者（如染色体易位）应进行遗传咨询，为夫妇提供再次妊娠发生染色体异常的发生率情况以及临床上的选择。

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       因同源染色体罗氏易位患者理论上不能产生正常配子，建议同源染色体罗氏易位携带者避孕，以免反复流产或分娩畸形儿，抑或接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问题。常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者，有可能分娩染色体核型正常及携带者的子代，妊娠后，应行产前诊断，如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠。

       （四）内分泌异常

       美国生殖医学学会认为，有内分泌异常的患者，如甲状腺功能亢进（甲亢）、临床甲状腺功能减退症（甲减）及亚临床甲状腺功能减退症（亚甲减）、糖尿病等，应该在孕前及孕期积极监测及治疗。

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       （1）甲亢：一般建议有甲亢病史的RSA患者在控制病情后方可受孕，但轻度甲亢患者在孕期应用抗甲状腺药物，如丙基硫氧嘧啶（PTU）比较安全，不会增加胎儿畸形的发生率。

       （2）甲减：凡是已经确诊为甲减的RSA患者均需接受甲状腺激素治疗，建议当甲状腺功能恢复正常3个月后再考虑妊娠，孕期坚持服用甲状腺激素。

       （3）亚甲减：应酌情补充左甲状腺素钠，使促甲状腺激素（TSH）控制在正常水平，并可适当补充碘剂。

       （4）糖尿病：建议已经确诊的糖尿病患者在血糖未控制之前采取避孕措施，于计划妊娠前3个月尽可能将血糖控制在正常范围，并于计划妊娠前3个月停用降糖药，改为胰岛素治疗。

       （5）PCOS：PCOS是否导致RSA发生目前仍有争议。目前，仍没有足够证据支持二甲双胍治疗可降低RSA患者的流产率。

       （五）感染

       生殖道感染与晚期RSA及早产关系密切，因此，对有生殖道感染病史的患者，应在孕前常规对生殖道分泌物进行细菌性阴道病、支原体、衣原体等的筛查。

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       建议存在生殖道感染的RSA患者应在孕前根据病原体的类型给予针对性治疗，感染控制后方可受孕，尽量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。

       （六）免疫功能紊乱

       需要根据患者的免疫功能紊乱类型进行有针对性的治疗。

       1. 自身免疫功能紊乱：

       （1）APS：典型APS的诊断必须至少有1项临床标准包括：3次或3次以上小于妊娠10周的RSA；1次或1次以上大于妊娠10周的流产；1次或1次以上妊娠34周前的胎盘功能不全性疾病；以及至少1项实验室指标包括：连续2次及以上间隔12 周或以上LA 阳性，或者ACA 或抗β2GP1抗体滴度>第99百分位数。1项针对典型APS的RSA患者妊娠结局的荟萃分析结果显示，经阿司匹林和肝素治疗后，APS妇女再次妊娠的胎儿活产率显著升高，并将流产率降至54%。与之相比，使用糖皮质激素及静脉用丙种球蛋白对抗磷脂抗体阳性的RSA患者并不能显著降低流产的再次发生风险。2011年由中华医学会风湿病学分会制定的“抗磷脂综合征诊断和治疗指南”中指出，对于原发性APS的RSA患者应给予抗凝治疗，且不建议给予激素或免疫抑制剂治疗。

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       对于既往无流产史或单次流产发生在妊娠10周以前者，可不予特殊治疗，或予小剂量阿司匹林（75 mg/d）；对于有RSA病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周后流产者，在确诊妊娠后可给予肝素抗凝治疗，5 000 U皮下注射，每日2 次，直至分娩前停药；对于有血栓病史的RSA患者，应在妊娠前就开始抗凝治疗。此外，由于孕妇产后3个月内发生血栓的风险较高，因此，抗凝治疗应持续至产后6至12周，既往有血栓者产后可改用华法林。

       目前，有专家提出非典型产科APS的概念：

       ①APL阳性，但临床表现不典型（如2次小于妊娠10周的不明原因流产；3次或3次以上非连续不明原因的流产）；

       ②有典型APS临床表现，但APL间歇性阳性者；

       ③APL实验室指标不满足中高滴度阳性（>第99百分位数），仅是低滴度阳性（第95~99百分位数）。这些患者是否需要抗凝治疗？对此研究表明，对于非典型产科APS用低分子肝素治疗具有良好的妊娠结局。因此，建议对非典型产科APS患者进行抗凝治疗，但应按个体化处理，即治疗过程中严密监测胚胎发育情况，定期复查APL情况，胚胎发育良好且APL 连续3 次阴性时方可考虑停药。

       （2）抗核抗体阳性：

       对于合并SLE等自身免疫性疾病的患者需要在风湿免疫科及产科医师的共同指导下，在病情缓解后方可选择适当时机受孕，孕期密切监测SLE病情活动及胎儿发育情况，合理用药，适时终止妊娠。

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       建议对抗核抗体阳性的RSA患者采用肾上腺皮质激素治疗，泼尼松10~20mg/d。

       （3）抗甲状腺抗体阳性：

       甲状腺自身抗体滴度升高，可能与流产、早产等妊娠期并发症的发生有关，但是对其进行干预治疗的循证医学证据甚少，因此，目前国内对甲状腺自身抗体阳性的孕妇仅定期监测血清TSH水平，当TSH水平升高并且超过孕期参考值范围时，方给予甲状腺素治疗，然而对于有RSA病史者可酌情采取较为积极的处理方案。

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       对甲状腺自身抗体阳性的RSA患者可考虑使用小剂量甲状腺素治疗。含硒制剂是否有助于降低流产率，目前，尚无足够的循证医学证据，可酌情选用。

       2. 同种免疫功能紊乱：

       同种免疫紊乱目前研究较多的是保护性抗体，即封闭抗体缺乏以及NK细胞数量及活性升高。以往多个研究认为，淋巴细胞免疫治疗（lymphocyte immunotherapy，LIT）及静脉注射丙种球蛋白可明显改善同种免疫功能紊乱导致的流产患者的妊娠结局。然而，目前对LIT及静脉注射丙种球蛋白这两种免疫治疗的有效性尚存在较大争议。一项对5个随机对照试验（246例）的荟萃分析显示，静脉注射丙种球蛋白并不能增加RSA患者的活产率(OR=0.98; 95%CI 为0.45~2.13)。

       2011年RCOG指南也认为，LIT及静脉注射丙种球蛋白等免疫疗法并不能显著提高RSA患者的活产率，因此，不建议对RSA患者常规进行免疫治疗。

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       虽然目前对LIT或静脉注射丙种球蛋白治疗仍有较大争议，但仍有临床实践证明，免疫治疗对防治早期RSA有一定疗效，对于已经排除各种明确致病因素，考虑存在同种免疫功能紊乱的不明原因RSA患者，尤其是封闭抗体阴性及NK细胞数量及活性升高者，给予LIT或静脉注射丙种球蛋白仍可作为一种治疗手段。

       3. 妊娠后监测及管理

       有RSA病史者一旦妊娠要进行严密的监测和适当的处理。

       （一）激素水平监测

       一般认为，早孕期若β-hCG 呈持续低水平和（或）倍增不良、或下降者再次流产的可能性大，孕激素水平明显低下者也提示妊娠结局不良。

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       建议对RSA患者妊娠后定期检测β-hCG水平，每周1～2次。对于RSA患者是否需要黄体支持及孕激素补充，2013年的1项荟萃分析认为，虽然孕期对孕妇常规补充黄体酮并不能有效降低总体流产率，但证据显示，RSA患者在孕期补充黄体酮可显著降低RSA的发生率。最近发表的一项随机双盲对照研究提示，RSA孕妇应用孕酮并未改善妊娠结局。

       （二）超声检查

       早孕期B超监测胎心搏动情况对诊断RSA有一定的预测价值。在排除受孕延迟后，妊娠7周孕囊直径达20 mm时，如未见到卵黄囊则提示妊娠预后不良；妊娠8周时B超仍未发现胎心搏动或孕囊较正常为小，则预示流产可能性极大。

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       建议于孕6～7周时首次行B超检查，如见异常应每隔1～2周定期复查直至胚胎发育情况稳定，可见胎心搏动。

       （三）其他

       RSA患者的胎儿出生缺陷发生率高，应做好遗传咨询。此外，有免疫性流产史的患者，孕晚期易并发胎盘功能损害，必须严密监测胎儿情况，适时终止妊娠。

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       RSA患者孕12周后需注意胎儿先天性缺陷的筛查，必要时应行产前诊断。有免疫性流产史的患者，孕38周可考虑终止妊娠。