案例分析|Stargardt 病

疾病简介

Stargardt 病和眼底黄色斑点症是同一种病的不同表现，其特点是眼底可见有散在的黄色斑点，位于视网膜色素上皮层。当特征性的黄色斑点散布在眼底时，称眼底黄色斑点症。当斑点局限于后极部并伴有黄斑萎缩时称为Stargardt病。中心视力在疾病初期即有明显下降，色觉障碍出现较早并逐渐加重。Stargardt 病呈常显遗传和常隐遗传。北京大学第三医院眼科杨丽萍

ABCA4基因简介及遗传方式

ABCA4基因位于1p22，全长约8kb，含50个外显子，cDNA长度为6705bp，编码2235个氨基酸，存在于视网膜视杆细胞外段的视盘膜中。ABCA4 基因编码由2273个氨基酸组成的视网膜感光细胞特异性ATP结合转运蛋白（Rmp），携带该基因突变的患者RPE细胞中脂褐质（A2E）聚集，推测ABCA4可能参与视黄醇类分子在视杆细胞和RPE间转运，但具体机制尚不清楚。ABCA4 基因突变可致常染色体隐性遗传性RP、Stargardt病和锥杆细胞营养不良等。

ABCA4基因变异类型

HGMD数据库中收录的ABCA4基因变异有1356余种，其中66％为错义突变，15%为剪切突变，小片段插入缺失突变占16%，错义突变占的比列较高。

ABCA4基因导致的其他疾病

除了引起STGD1之外，ABCA4基因突变还与其它一系列视网膜变性疾病有关，如视网膜色素变性（RP）、视锥视杆细胞萎缩（CRD）以及老年性黄斑变性（AMD）。

案例分享

临床症状

先证者，男，24岁，临床诊断为Stargardt病，先证者姐姐也有相同症状。

检测项目

眼科遗传病基因检测（441个基因）。

检测方法

从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻内含子部分区域，进行富集。富集的目的基因片段通过高通量测序平台测序，对明确的致病性变异，采用Sanger测序进行验证。

检测结果

检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异。

备注：按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）制定的遗传变异分类标准，变异分为以下5种类型，Pathogenic表示致病的变异；Likely pathogenic 表示可能致病的变异；Benign 表示良性的变异；Likely benign 表示可能良性的变异；Uncertain significance 表示意义不明确的变异。AD 表示常染色体显性遗传；AR 表示常染色体隐性遗传；X-linked 表示X连锁遗传。

遗传解析

1.ABCA4（OMIM 601691）基因突变常引起视网膜色素变性或锥杆细胞营养不良CORD3或Stargard 病，以常染色体隐性的方式遗传。

2.被检先证者携带下列杂合突变 :（1）.ABCA4 c.2063dupA;p.Asn688fs,此突变已被HGMD数据库收录，已有文献报道【见参考文献1-2】为致病突变. （2）.ABCA4 c.5088C>A;p.Ser1696Arg,此突变已被HGMD数据库收录，已有文献报道【见参考文献3】为致病突变

3.受检者基因诊断与临床表型相符，为致病变异。

遗传咨询建议

（1） 受检父母未进行该变异位点的验证。建议家系遗传咨询。

（2） 受检者及家系内其他患者将来生育，与携带ABCA4基因变异的配偶与不携带ABCA4基因变异的配偶进行婚配，后代携带该基因的情况不一致，建议进行遗传咨询。

金标准验证

参考文献

1.Xu （2014）Hum Genet 133, 1255

2.Jiang（2016）Invest Ophthalmol Vis Sci 57: 145 [Additional phenotype]

3.Fujinami （2013）Invest Ophthalmol Vis Sci 54, 6662

4.Carss （2017）Am J Hum Genet 100: 75 [Additional phenotype]

5.Taylor （2017）Ophthalmology 124: 985 [Additional phenotype]