使用纳米粒子的新疗法可以修复淋巴管泵送治疗淋巴水肿

使用纳米粒子的新疗法可以修复淋巴管泵送

人体内有数以千计的微小淋巴管，这些淋巴管在全身运送白细胞和蛋白质，就像免疫系统的高速公路。它非常有效，但如果因受伤或癌症治疗而受损，整个系统就会开始失效。由此产生的体液潴留和肿胀，称为淋巴水肿，不仅让人不舒服——；这也是不可逆转的。

当淋巴管衰竭时，通常它们泵出液体的能力会受到损害。米国佐治亚理工学院的研究人员开发了一种新的治疗方法，使用可以修复淋巴管泵送的纳米粒子。传统上，该领域的研究人员一直试图再生淋巴管，但修复泵送作用是一种独特的方法。

研究人员指出：对许多病人来说，挑战是病人体内仍然存在的淋巴管不起作用了。所以这并不是说病人需要长出新的淋巴管，而是病人需要让淋巴管工作，对淋巴管来说就是泵的作用。这就是该研究团队的方法真正不同的地方。它提供一种药物，利用一种纳米颗粒帮助淋巴管泵送淋巴。

研究人员于近期在《科学进展》（Science Advances）杂志上发表了他们的发现：“淋巴引流纳米粒子将 Bay K8644 有效载荷输送至淋巴管并增强其泵送功能”。

Sestito, L. F., et al. (2023). Lymphatic-draining nanoparticles deliver Bay K8644 payload to lymphatic vessels and enhance their pumping function. Science Advances.

研究人员使用的药物 S-(-)-Bay K8644 或 BayK 通常靶向 L 型钙通道，使骨骼肌、心脏和内分泌肌肉收缩。实际上，将 BayK 应用于全身会导致抽搐和痉挛。

注射后使用纳米颗粒引流到淋巴管，使药物仅集中到淋巴管，引流注射部位。因此，该药物可在淋巴管内以局部高剂量使用。当淋巴最终回到循环系统时，它在血液中被充分稀释，因此它不会影响身体的其他系统，使得治疗淋巴水肿的药物既有针对性又安全。

研究人员指出：淋巴组织像河流盆地一样工作——在局部区域，淋巴管将液体从组织中引出。这种方法就像是将纳米颗粒放入河流中，帮助河流更好地流动。

该研究团队包括 Parker H. Petit 生物工程和生物科学研究所机械工程伍德拉夫副教授 Susan Thomas 和 George W. Woodruff 机械工程学院教授 Brandon Dixon。

该研究完美融合了 Dixon 和 Thomas 各自的专长。Dixon 的实验室多年来一直在研究淋巴管在动物模型中的功能。Thomas 设计了部署在淋巴系统中的纳米颗粒药物输送技术。

研究人员指出：我们开发了与淋巴系统相关的分析工具和疾病模型，并开发了淋巴靶向药物输送技术。将淋巴水肿作为一种普遍存在的疾病，没有有效的治疗方法，这是一个绝佳的机会，可以利用我们的优势，有望推动开发新策略，为这一服务不足的患者群体提供服务。

Dixon 和 Thomas 实验室团队使用啮齿动物模型测试了该方案。他们首先通过注射荧光物质来绘制模型的淋巴结系统，以观察它是如何移动的。然后他们应用压力袖带来测量淋巴系统在受到损害时如何无法发挥作用。在此基础上，他们评估了在淋巴引流纳米颗粒中配制 BayK 如何影响药物的效果。输送系统允许药物在淋巴管内发挥作用，如增加淋巴管泵送和恢复泵送压力所证明的那样，并显著降低血液中 BayK 的浓度，这通常与不需要的副作用有关。

研究人员正在将方案扩展到更先进的疾病模型，以使其更接近人类应用。他们还将探索如何将其与其他现有疗法或正在开发的新疗法相结合，用于预防或治疗淋巴水肿。

原文图6: BayK-NP 治疗可防止淋巴水肿的淋巴泵压衰竭。

附：该研究背景信息

淋巴系统是循环系统中经常被忽视的组成部分，它对维持体内液体平衡至关重要。通过毛细血管滤过从血液中流失的液体从间质排入毛细淋巴管，这种液体称为淋巴液，通过周围骨骼肌收缩和动脉搏动的共同作用随着淋巴管 (LV) 本身的主动收缩被推回到循环中。

由于淋巴引流在运输和体液平衡中至关重要，因此淋巴功能障碍与许多病症有关。例如，在心血管系统中，淋巴系统在维持组织健康方面起着重要作用。淋巴系统是胆固醇逆向转运的主要途径，负责改善动脉粥样硬化，淋巴功能障碍通常先于动脉粥样硬化斑块形成，减轻淋巴功能障碍可以改善心肌梗死后的结果。淋巴功能障碍也与肥胖、糖尿病 和脂肪水肿等疾病有关。

然而，最常见的淋巴疾病是淋巴水肿，这是一种与免疫失调和淋巴功能障碍相关的复杂病理，当淋巴引流不足以维持生理间质液体积时就会发生淋巴功能障碍。继发性淋巴水肿是该疾病更常见的表现，其发生是由于产后对淋巴管系统的损伤，例如辐射、手术淋巴结 (LN) 切除或淋巴丝虫病感染。这种淋巴管破坏导致液体流动和清除受损，导致液体积聚、组织重塑、免疫细胞浸润改变和炎症，淋巴水肿患者的左心室收缩力也会受损；腿部淋巴水肿显示不规则收缩太弱而无法推动淋巴，淋巴充血淋巴闪烁显像测量显示乳腺癌手术后同侧手臂淋巴水肿患者的淋巴泵衰竭。这些功能障碍最终导致淋巴水肿症状，包括水肿、组织重塑和纤维化、反复感染和疼痛。

尽管淋巴水肿影响了数百万人，但该病目前无法治愈；患者通过按压和按摩来治疗，这可以帮助控制疾病的症状，但不能解决促进淋巴水肿进展的根本炎症或淋巴引流不足。而白三烯 B 4拮抗剂如酮洛芬和贝他汀可以减少水肿和病理组织重塑，它们的临床成功是有限的，并且治疗目前不是典型的淋巴水肿治疗方案的一部分。此外，虽然 LV 泵功能障碍与淋巴水肿进展相关已得到充分证实，但 LV 功能障碍的改善仍然是淋巴水肿治疗的未探索途径。在临床或动物模型中，也没有可以直接增强体内淋巴泵送的现有疗法。

LV 泵血功能部分由淋巴肌细胞 (LMC) 上的 L 型钙通道调节，体外研究 LV 泵送机制中，证明这些细胞可被小分子钙通道激动剂如 S-(−)-Bay K8644 (BayK) 靶向。特别是 BayK，已被证明可以改善射血分数和收缩幅度等功能指标。尽管 BayK 是一种很有前途的调节剂，因为当应用于孤立的啮齿动物腘 LVs 时它可以增强离体淋巴收缩力，但有几个障碍阻碍了它在体内的应用。

首先，BayK 等小分子药物难以递送至淋巴组织。这是因为虽然进入 LV 的最直接途径是通过间质引流，但注射到间质组织中的小分子由于血管体积大和流速高而主要被吸收到血流中，导致快速全身暴露和淋巴通路不良; 因此，目标 LV 内的低药物浓度会限制药物疗效或需要重复或增加剂量。

由于 L 型钙通道在心肌细胞、神经元和骨骼肌等非靶细胞上的普遍表达，全身性药物暴露也会带来危险的脱靶效应风险. 因此，使用 BayK 或其他 L 型钙通道激动剂治疗淋巴损伤的一个主要障碍是缺乏合适的药物输送载体来优化淋巴吸收和进入，同时最大限度地减少全身药物暴露和由此产生的副作用。

为了克服这些限制并使 BayK 能够应用于治疗体内淋巴功能障碍，将 BayK 配制成生物相容性纳米颗粒 (NP)，使其能够在注射到皮肤后吸收到引流收集 LV 中。使用的 NP 载体具有油性聚合物核心，大量疏水性小分子药物无需药物修饰或缀合即可在其中分配，并配制成 30 纳米直径，非常适合引流到 NP 的淋巴液中及其合并的有效载荷。局部给药的纳米材料对淋巴引流的大小依赖性已得到很好的描述，该研究小组和其他人以前曾使用粒子平台来改善淋巴系统的药物吸收。

然而，迄今为止，所有旨在改善向淋巴系统输送治疗有效载荷的工作都集中在向淋巴结及其包含的细胞（免疫细胞、癌细胞等）的输送上，而不是收集 LV 本身。增强小分子药物的淋巴丰度是否可以改善其对收集 LV 的直接体内作用尚未确定。