史上最精美的抗肿瘤药物副作用对策手册（二）——皮肤损伤

抗肿瘤药物引发不良反应，轻度不影响抗肿瘤治疗，中-重度的不良反应，可能要中断抗肿瘤治疗，还对患者的生活造成困扰，甚至导致不可逆的伤害。

我们为广大患者朋友提供《抗癌药物副作用对策》信息的目的，是希望患者及家属能过通过自我学习，在治疗前就了解药物可能带来的不良反应，能够有预期，有准备，更好地配合医疗机构的治疗。诊断和处方、处理请遵循医嘱。患者在非住院期间，尽早发现不良反应， 采取得当的措施，将获得更大的利益。

我们由衷的盼望每位接受药物治疗的患者长期生活质量高，抗肿瘤效果好。祝患者和陪伴的家属抗癌顺利！

皮肤损伤-1 （抗 EGFR 抗体）

不同药物造成的皮肤疾病及发展变化规律不同，症状也不同。如使用吉非替尼、西妥昔单抗抗等抗EGFR抗体药物后，约90%的患者都会出现皮肤反应，治疗前中后都需要妥当的副反应管理。

症状

主要症状是痤疮样皮疹、皮肤干燥和甲沟炎，也有毛发生长异常的，可能出现自来卷和长睫毛。

  痤疮样皮疹：常见部位是脸和上躯干，如前胸部，背部和前臂。恶化后会伴有瘙痒及疼痛。

    皮肤干燥：皮肤变得干燥，发痒。手指出现龟裂，影响生活质量。

    甲沟炎：手、足指甲的疼痛和生产障碍，严重时会伴有⾁芽、脓肿。

发生机制

上皮细胞中的EGFR蛋白与EGF配体等结合后激活促细胞增殖的生物信号，促进癌细胞的增殖、转移，并在肿瘤组织中生成新血管。抗 EGFR 抗体药物阻挠 EGFR 与其配体结合，通过抑制增殖信号而达到抗肿瘤的目的。正常状态下，EGFR 作用于皮肤组织，参与控制正常皮肤组织中角质形成细胞的增殖和分化。当EGFR被抑制时，正常组织的角质形成细胞停止增殖和迁移，并被诱导凋亡，进⼀步，干扰了的正常组织所释放的炎性细胞因子导致全身表皮变薄变脆，同时降低皮肤本身的保湿能力。

皮肤损伤的发生过程

    

   痤疮样皮疹：是最早出现的不良反应，给药后第1周内出现。

   皮肤⼲燥：通常出现在⽪疹之后，给药后 2-5 周之后出现。

   甲沟炎：多为延迟性副反应，给药后 4-8 周出现，可持续 6 个⽉。

 

Grade 评级

 

按 CTCAE进行分类，多以皮肤损伤占体表面积的⽐例来衡量，因无法精确测量，不必过于关注数字。临床上更关注患者的生活质量，建议优先评估患者的整体状态。

图 1：不同级别的皮肤不良反应

相关药物治疗方案

 

抗 EGFR 抗体药物  (帕尼单抗、西妥昔单抗、吉非替尼等)的单药治疗与细胞毒性化疗药物联合治疗均可能发生发肤损伤。以消化道肿瘤的治疗方案为例：

预防

使用抗 EGFR 抗体药物时，皮肤不良反应发生率高，预防必不可少。美国一项临床研究，从帕尼单抗治疗前一天开始接受预防性治疗（保湿，防晒，局部糖皮质激素涂抹及口服盐酸强力霉素）组，与未经预防治疗组对照，预防组的 2 级以上皮肤障碍更少。

 

对症疗法

 

①  皮疹处理

主要药物治疗：口服盐酸米诺环素，外用糖皮质激素软膏 ※药物治疗须遵医嘱

抗 EGFR 抗体药物导致的痤疮样皮疹，属于无菌感染的炎症性皮疹，外用糖皮质激素药物有效。身体不同部位的药物吸收率各异，面部的吸收率是上肢的13 倍。面部和躯干部对外用药物纯度有不同要求。

 

②皮肤干燥处理

 

肝素（Hirudoid®乳液等）有保湿效果。从靶向药物给药第1天开始，实施预防性地保湿治疗，至少2/日，干燥严重的则增加涂抹次数。尿素制剂有刺激性，不建议发生龟裂的皮肤使用。有瘙痒症状的，口服抗组胺药物。

 

③甲沟炎处理

 

推荐短期内使用戊酸倍他米松软膏或更强效的激素外用药物。此外，保持患部清洁和使用医用胶布缠绕的方法（图 2）都有效。甲沟炎治疗困难，请尽早咨询皮肤科医生。肉芽过多时可使用液氮进行冷冻治疗。

                                                                            图2：胶布包裹法

减药・停药

采取适当的措施可以改善抗 EGFR 抗体药物引起的皮肤反应，如果症状难以控制，当发生3级或更高级别的严重不良反应时，需要停药推迟治疗或调整抗给药剂量。同时根据医嘱短期口服糖皮质激素药物。

 

 抗EGFR抗体的临床效果与皮肤损伤相关

 

有证据表明抗 EGFR 抗体药物的抗肿瘤效果与皮肤损伤的程度正相关，因此不可因副反应轻易中断靶向药物的治疗。掌握副反应级别，在可控范围内持续给药的患者获益更大。

管理要点

 

①皮肤保养

 

保持皮肤清洁并避免皮肤免刺激是皮肤保养的基础。在沐浴、洗脸、化妆方式上多加注意，养成习惯。沐浴时避免使用过热的水，缩短沐浴时间，使用温和的洗浴液，沐浴后 15分钟内涂抹保湿剂（霜）；外出时，使用防晒霜（约 SPF30）并佩戴宽檐帽或遮阳伞以减少日光照射；长时间外出或出汗时，增加涂抹防晒霜次数；尽可能不化妆，化淡妆，避开强刺激性化妆品。

 

②糖皮质激素的副作用

 

外用糖皮质激素药物几乎没有全身性副作用。发生局部副作用后绝大多数可逆，通常停用或更换外用药物后，副作用都能得到改善。担心激素软膏的副作用而优先选择弱效药物是不明智的，在医师指导下选择适当强度的药物、适当的剂量、适当的时间使用才能有效改善皮肤症状。

 

③外用糖皮质激素的使用指导

 

对患者而言，外用药物更方便使用，但往往使用不当。在涂抹方式和涂抹量上都需要医师指导。我们可以用FTU（指尖单位：从食指到第⼀个关节，与1角硬币的面积相当）来掌握软膏/乳霜的涂抹剂量，⼀个 FTU 约为 0.5g，该剂量刚好可以治疗成年人两只手掌面积的皮疹。

皮肤损伤-2 手足综合征

手足综合征是皮肤相关不良反应的总称（如发红，肿胀，四肢和手掌等四肢出现明显不适和刺痛）。是氟尿嘧啶类药物，尤其是卡培他滨的毒副作用特征，在酪氨酸激酶抑制剂瑞格菲尼和索拉菲尼中发生频率也较高。尽管皮肤症状不会直接威胁生命，但导致生活质量显着下降。掌握如何应对手足综合征，减少剂量或暂停抗癌药物的给药才能防止症状的恶化，得当的管理可以维持患者的生活质量，也不影响癌症治疗。

 

症状

 

手足综合症常发生于手掌、脚掌部位，皮肤出现角化增厚、硬结的现象。氟尿嘧啶制剂和激酶抑制剂的手足综合征具有不同的特征和不同的初始皮肤所见。

两类药物导致的初始症状特征

 

①氟尿嘧啶制剂手足综合征的初始症状

 

初期有麻木，刺痛的感觉，此时可能观察不到皮肤变化。早期常见糜烂性红肿（红斑）。再发展后可见皮肤表面变得更光泽，出现指纹消失的倾向，色素沉着，之后感觉疼痛。再进一步发展，出现角化过度，脱屑，龟裂，水泡，糜烂和溃疡。

 

②酪氨酸激酶抑制剂（TKI）手足综合征的初始症状

 

相对氟尿嘧啶制剂的分散性症状，激酶抑制剂造成的手组综合征表现为局部化、过度角化的特征。它以发红，过度角化，感觉异常和疼痛症状开始，发展后变化为水疱。

发生机制

抗肿瘤药物引起手足综合征的机制尚不明确。目前推测，5-FU 的降解物质参与抑制皮肤基底细胞的增殖。瑞格菲尼和索拉菲尼的结构相似，属于此类。

发症时间和过程

大剂量使用氟尿嘧啶类制剂时更容易引发手足综合症，且症状更严重。出现 Grade3 以上副反应的，CapeOX方案的发生率为1.7-6.0％，卡培他滨单药方案的发生率为 13-17％。出现症状所需时间的中位数：Grade1为 57.0 天（9-225 天），Grade2 以上为 113.0 天（39-379 天）。在一项大肠癌的全球III期研究中，瑞格菲尼造成手足综合征的频率为 47％，Grade3 以上的占所有患者的17％。亚洲比欧美患者的发生频率更高，亚洲患者的发症率为 80%，Grade3 以上的占 27.7％。发症时间的中位数为15 天，发生最高等级副作用的时间中位数为22 天，多数出现在开始给药后的第1~2 个疗程内。与氟尿嘧啶类制剂引发的手足综合征对比，激酶抑制剂具有发症后快速恶化的特征。

Grade 评级

参考 CTCAE v4.0 的标准分级。将“明确的疼痛感觉”作为 Grade2 的分界点，2 级以上的须考虑抗癌药物减量或停药。

预防

目前尚无治疗手足综合症的规范方法，以预防为主。皮肤干燥会加剧手足综合征的角质层及表皮细胞肥大、过度角化。对皮肤的压迫，热量和摩擦等物理刺激也是危险因素。步行对足底造成的刺激更大，足底症状比手掌症状更容易出现。

建议患者避免身体刺激，推荐患者在抗癌药物治疗前，使用具备角质软化作用的尿素或水杨酸软膏涂抹手掌、脚掌来保湿。每天分 2-3 次将软膏涂抹在手足，特别是干燥和变厚的皮肤区域。如果已经出现皮肤龟裂，再再尿素类软膏可能引起疼痛，此时推荐使用肝素或凡士林软膏。有证据表明B6对卡培他滨引起的手足综合征无效，对瑞格菲尼引起的是否有效还不明确。

给药方法

抗肿瘤药物的给药剂量调整、停药应以各药物的使用规范为基础。使用格菲尼治疗时，当出现 Grade1 的手足综合征，推荐继续给药，同时配合外用中强效激素软膏治疗。 Grade2 时继续抗癌治疗但减量给药，外用药物升级为强效激素软膏。按上述处理7 天症状没有改善的，须中断瑞格菲尼的治疗，直至其恢复到Grade1 或更低级别时才能重新给药，再给药考虑减量。出现影响日常生活的疼痛，即Grade3 症状后，停止瑞格菲尼给药并开始尿素和糖皮质激素软膏的支持治疗，以求改善症状。确认患者恢复⾄至Grade1 或更低级别后，方可重新启动瑞格菲尼给药，须减量。症状恢复后，外用糖皮质激素的给药也须随之调整至较低级别药品，杜绝继续使用强效糖皮质激素软膏。

由于手掌和脚底吸收药物较差，建议一开始就使用中强效的激素软膏。口服镇痛解热剂或非类固醇抗炎药物（NSAIDs）可以有效缓解疼痛。

氟尿嘧啶制剂引发手足综合征的处理同上，根据症状的评级情况调整抗癌药物。

管理要点

手脚的过分保暖，负重和摩擦可能会加剧症状，发症患者尽量保持手脚处于空闲、安静状态。

手保护建议

药物减量与治疗效果的关系

 

有临床试验显示，使用卡培他滨治疗发生副反应时，适当停药或减少剂量不影响治疗效果。因此，当患者感到剧烈疼痛时，请务必联系主治医师。