脑炎的最新版治疗

指南·标准·共识│儿童中枢神经系统感染治疗疗程与腰椎穿刺检查系列建议之一——病毒性脑（膜）炎治疗疗程与腰椎穿刺检查建议

中华医学会儿科学分会神经学组

执　　笔：张建昭，姜玉武

制定专家（按姓氏汉语拼音顺序排序）：方　方（首都医科大学附属北京儿童医院）；蒋　莉（重庆医科大学附属儿童医院）；姜玉武（北京大学第一医院）；罗　蓉（四川大学华西第二医院）；彭　镜（中南大学湘雅医院）；孙　丹（华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院）；王　华（中国医科大学附属盛京医院）；尹　飞（中南大学湘雅医院）；张建昭（首都儿科研究所附属儿童医院）；周水珍（复旦大学附属儿科医院）

中国实用儿科杂志 2020 Vol.35（1）：1-4

关键词

病毒性脑（膜）炎；腰椎穿刺；中枢神经系统；感染

通讯作者：姜玉武，电子信箱：jiangyuwu@bjmu.edu.cn

1　概况

急性病毒性中枢神经系统感染是常见的儿童神经系统疾病之一，临床常表现为急性起病的发热、头痛、呕吐、惊厥或意识障碍。如果以抽搐、意识障碍、精神行为异常、局灶神经系统症状等脑实质受累表现为主可称为病毒性脑炎；如果以头痛、呕吐及脑膜刺激征阳性为主要表现，而没有明显脑实质受累表现，称为病毒性脑膜炎；如果脑实质和脑膜受累症状均很突出，即为病毒性脑膜脑炎。多数病毒性脑（膜）炎为自限性，尤其是病毒性脑膜炎，预后多数良好，但一些重症病毒性脑炎或脑膜脑炎可导致严重的临床过程和高的病死率和致残率，成为危害儿童健康、致残甚至致死的重要原因之一。

1.1　流行病学　国际最新统计显示，单纯疱疹病毒（HSV）是最常见的病原体，其次是水痘-带状疱疹病毒（VZV）和肠道病毒（EV）［1］。我国目前尚缺乏大规模流行病学调查研究数据，近期一项多中心研究显示，我国病毒性脑炎或脑膜炎的最常见病毒为EV、腮腺炎病毒、HSVⅠ型及HSVⅡ型［2］。美国的病毒性脑炎发病率为7.3/100 000 ，其中＜1岁的患儿发病率为13.5/100 000 ，10～14岁的发病率为4.1/100 000 ，年龄越小发病率越高［3］。不同病毒感染的病例存在地域差异性和季节性，多数地区最常见的病毒为HSV和EV。在日本南部以日本脑炎病毒（JEV）常见，而在印度北部以EV更为常见，重症脑炎中以单纯疱疹性脑炎、EV71脑炎和乙型脑炎最常见［4-6］。

1.2　临床常见问题  

1.2.1　诊断及鉴别诊断　国内外文献报道，超过50%～60%的具有脑炎表现患者不能明确病因，故临床上的诊断多为可能（possible）或者很可能（probable）的脑炎诊断［7］，确诊需要明确具体病原。目前诊断可采用国际脑炎协作组的标准，主要标准（必须有）：（脑病表现）精神意识状态改变（altered mental status）持续＞24 h，包括意识水平下降或改变、嗜睡或人格改变，无其他导致脑病的原因。次要标准：有2条为可能脑炎；≥3条为很可能脑炎。（1）明确记录的发热≥38°C-起病前72 h或起病后72 h；（2）既往已存在的发作性疾病不能完全解释的全面性或局灶性癫痫发作；（3）新出现的局灶神经系统表现；（4）脑脊液（CSF）：有核细胞数＞5×106/L；（5）神经影像学：脑实质异常，且为既往没有，或起病时表现是急性的；（6）脑电图（EEG）：符合脑炎改变，且无其他可解释的原因；（7）除外各种脑病：外伤性、代谢性、肿瘤、乙醇滥用、脓毒症及其他非感染性原因所致的脑病。

重症脑炎识别及脑炎鉴别诊断：（1）重症脑炎的识别。部分患儿病情进展迅速，可在病初的3～5 d很快进展为昏迷，甚至出现严重脑水肿引起的脑疝而危及生命，因此对于脑炎急性期，应进行及时、反复评估，尤其是对于意识状态及脑神经受累的检查和评价。（2）尽可能迅速的进行脑炎病因学鉴别诊断，包括：①其他病原引起的中枢神经系统感染，如细菌、真菌、结核杆菌等，CSF常规检查可较早做出初步判断，病原学检测明确可能的病原；②自身抗体相关免疫性脑炎，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关脑病等。美国最新的调查显示，在2014年自身免疫性脑炎总体患病率甚至超过了病毒性脑炎（13.7/100 000 vs. 8.3/100 000），而且由于可以检出的自身免疫抗体增加，自身免疫性脑炎的发病率从0.4 / 100 000人年（1995—2005年）增加到1.2 / 100 000人年（2006—2015年）［8］。因此对于病原不明的临床诊断病毒性脑炎患者，如果随后病程及临床表现不典型、抗病毒治疗疗效不佳或者急性期好转后再次加重者，均应高度重视自身免疫脑炎的可能性，并及时进行相应的免疫学检测。③其他原因脑病，如代谢性脑病、中毒性脑病等。部分代谢性疾病在感染情况下可出现意识障碍等中枢神经系统受累表现，如高氨血症、甲基丙二酸血症、线粒体脑肌病和糖尿病酮症酸中毒等，易导致误判。

病原学诊断是病毒性脑（膜）炎的难点。在检测手段有限的情况下，需结合流行病学、临床特征、CSF常规检查和影像学综合做出初步判断，临床上常见的重症脑炎， 例如HSVⅠ型、 肠道EV71型、 乙型脑炎等还是具有特征性较明显的临床及影像学特点的。有条件时，可采用免疫学（抗体检测）、聚合酶链反应（PCR）、逆转录（RT）-PCR检测不同的病毒。不同病原对不同的方法敏感度存在差异［9］， 如HSV、 巨细胞包涵体病毒（CMV）、 EB病毒（EBV）、 VZV等DNA病毒对PCR方法较敏感， EV等RNA病毒对RT-PCR较敏感， JEV对血清和CSF免疫学较敏感， JC病毒（JCV）对CSF PCR和组织活检较敏感。二代测序在病原学检测方面的应用在近几年也得到重视， 可检测CSF和组织， 对于少见病原或常规方法不易检测到的病原优势明显［10-11］。

辅助检查相关问题：HSVⅠ型脑炎可出现CSF白细胞的明显升高，甚至达到上千，并伴有蛋白明显升高和糖轻度降低（没有细菌性脑膜炎下降的程度大），需注意鉴别细菌性脑膜炎，以免抗感染治疗出现方向性错误。头颅影像学可用于评估脑炎病变的程度和范围，以及是否存在合并或者继发疾患，一般情况下磁共振成像（MRI）优于计算机断层扫描（CT）；部分病毒性脑炎可无影像学异常改变。EEG检查主要表现为高幅慢波，多呈弥漫性分布，可有痫样放电，对诊断有参考价值，但EEG表现无特异性，这些异常表现也可见于各种脑病（包括其他病原感染引起的）患者，因此不能根据EEG异常就诊断病毒性脑炎；EEG背景异常的范围和严重程度可反映脑炎病变范围和脑损伤的严重程度，病程中系列多次EEG检查有助于评价病情演变过程及预后。

1.2.2　治疗　抗病毒药物的选择：虽然大部分病毒并无特效的抗病毒药物，但对于HSV、VZV均应使用阿昔洛韦，其中阿昔洛韦针对HSV脑炎作为A等级的推荐［12］。由于HSV脑炎是最常见的重症病毒性脑炎，而且有肯定疗效的治疗药物，因此对于病原不明的病毒性脑炎或疑似HSV的脑炎，在病原学检查没有明确结果的情况下，均应先使用阿昔洛韦治疗［12］。CMV、人类疱疹病毒6可选用更昔洛韦和膦甲酸钠。流感病毒可应用奥司他韦。有研究指出干扰素α对西尼罗河病毒和圣路易斯脑炎病毒可能有效，但对乙型脑炎无效［13］。病原不明的轻症病毒性脑（膜）炎治疗，如病原学或者临床排除HSV感染后可停用阿昔洛韦，主要以对症治疗为主。

抗病毒治疗剂量及疗程：阿昔洛韦治疗HSV脑炎， 儿童患者推荐剂量每次10 mg/kg， 1次最大量不超过800 mg， 每8 h 1次， 静脉注射， 持续14～21 d［14-16］。对于新生儿HSVⅠ型脑炎， 有研究发现在完成21 d静脉用阿昔洛韦治疗后继续口服6个月的阿昔洛韦， 其后续神经发育的预后更好［17］， 目前证据尚不足以支持常规使用， 可根据临床情况酌情考虑。阿昔洛韦也可用于VZV脑炎的治疗， 剂量同HSV脑炎， 持续14 d， 但效果有待进一步证实， 因目前该病的发病机制尚不能明确是病毒直接损伤还是免疫因素介导的损伤。更昔洛韦治疗CMV感染时， 每次5 mg/kg， 静脉注射， 2次/d， 以后的维持期根据治疗反应、 耐受性等个体化调整， 多推荐在初始诱导治疗期与膦甲酸钠合用［16］。

糖皮质激素选择的时机：目前糖皮质激素对于绝大多数脑炎的治疗存在争议，尚无统一的结论，有研究指出可减轻炎性反应，但对预后并无明显改善［18-19］。但对于EV71，糖皮质激素是重要治疗选择，主要目的是减轻危及生命的脑水肿。

对症治疗：对于病毒性脑炎很重要，包括控制高热，及时处理颅内压增高（20%甘露醇，0.5～1.0 g/kg，每4～6 h 1次，必要时可联合应用利尿剂、糖皮质激素等），维持呼吸循环功能（必要时予以机械通气及血管活性药物）以及控制惊厥，尤其是癫痫持续状态（包括惊厥性及非惊厥性癫痫持续状态）。

2　病毒性脑（膜）炎的腰椎穿刺检查建议

2.1　腰椎穿刺检查目的　（1）临床疑诊病毒性脑（膜）炎病例均应进行腰椎穿刺检查，用于诊断与鉴别诊断；（2）部分病例在病程中需要进一步进行病情评估或者病因鉴别时可以复查。 

2.2　腰椎穿刺检查禁忌证　除了常规要求的适应证和禁忌证外，多数文献建议腰椎穿刺前做头颅影像学检查（头颅CT或头颅MRI），尤其是当存在颅内压增高症状或者严重颅内压增高风险时，以除外各种可引起明显颅内压增高的疾病，如占位性病变等，防止因腰椎穿刺释放CSF引起的医源性脑疝［18］。

2.3　腰椎穿刺检查内容　常规检查包括CSF常规、生化、病原学检测，如病情需要，可加做细胞形态学、免疫指标、炎症指标等检查，以做病因学鉴别、合并症或并发症诊断以及疾病严重程度判断。

2.4　腰椎穿刺复查的建议　（1）对于临床诊断而无明确病原的脑炎患者，若病情持续无好转或加重时，需复查腰椎穿刺，进行病因学鉴别诊断及合并症或并发症诊断。若治疗后病情顺利好转，则无需复查腰椎穿刺。（2）对于病毒明确的患者，如HSV脑炎，建议完成治疗疗程后复查腰椎穿刺，若病毒核酸仍为阳性，继续抗病毒治疗并定期复查腰椎穿刺，直至病原核酸达到阴性［20-21］。即使病初病原明确，若病情继续加重，需复查腰椎穿刺明确有无合并其他病原感染或鉴别其他疾病。若病情缓解后再次出现加重，也应复查腰椎穿刺除外其他病因和情况，如HSVⅠ型脑炎后继发的自身免疫性脑炎、HSV脑炎再燃［22-23］。

参考文献 (略)

（2019-12-16收稿