脂肪胰与胰腺癌：从肿瘤发生到外科治疗

脂肪胰与胰腺癌：从肿瘤发生到外科治疗

中华消化外科杂志 PANCREATOLOGY 2022-05-01 08:00

来源：中华消化外科杂志

脂肪胰与胰腺癌：从肿瘤发生到外科治疗

作者：展翰翔

单位：山东大学齐鲁医院胰腺外科，济南

摘要

肥胖症、饮酒及代谢性疾病等可引起脂肪细胞在胰腺组织中堆积和浸润，导致脂肪胰的发生。脂肪胰临床关注较少，尚未引起广大临床医师重视，但前期研究结果证实其与胰腺癌发生、发展、手术并发症及预后密切相关。脂肪胰环境下脂肪细胞和巨噬细胞等炎症细胞在腺泡组织中聚集，加重胰腺组织局部炎症状态，刺激胰腺导管上皮不典型增生，促进胰腺癌发生。脂肪胰患者发生胰腺癌的概率明显增高，且更易出现淋巴结转移，预后更差。脂肪胰状态下胰腺质地变软、变脆，胰腺切除术后发生胰瘘及相关并发症风险明显增高。关于脂肪胰的诊断，影像学检查方面，常采用腹部平扫CT或磁共振成像检查；组织学检查方面，胰腺腺泡组织中见大量脂肪细胞浸润可明确诊断脂肪胰。外科医师应提高对脂肪胰的重视程度，熟悉其诊断标准及临床意义，并对其进行积极预防和早期干预，减少胰腺癌的发生。对于胰腺癌合并脂肪胰的患者，围手术期应积极控制血糖、血压等代谢性疾病，术中注重手术细节，保证胰肠吻合质量，减少术后并发症发生。笔者综合分析国内外相关研究进展并结合自身经验，深入分析脂肪胰在胰腺癌发生、发展中的作用及对临床诊断与治疗的重要影响，探讨合并脂肪胰的胰腺癌患者围手术期处理策略。

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胰腺癌早期诊断率低，且具有嗜神经、嗜血管等侵袭性生长的生物学行为特点，能行根治性手术切除患者仅占15%~20%。同时，胰腺癌间质成分占比达90%，肿瘤微环境复杂，属于高度免疫抑制状态的“冷硬肿瘤”，对放化疗及PD⁃1 和（或）PD⁃L1等免疫检查点抑制剂等药物治疗反应差，5年总体生存率<10%。明确胰腺癌病因与发病机制，筛选高危人群，提高早期诊断率对改善胰腺癌远期预后具有重要意义。随着经济水平提高，饮食结构、生活方式改变等，我国胰腺癌发病率逐年升高。肥胖症及其相关代谢性疾病，如糖尿病、高脂血症等与胰腺癌发生、发展关系密切。此类代谢性疾病一方面会导致全身慢性炎症状态及免疫状态低下等；另一方面亦可引起胰腺局部微环境改变，胰腺脂肪组织浸润、巨噬细胞等炎症细胞聚集，促进胰腺癌的发生和演进。脂肪胰又称非酒精性脂肪胰、胰腺脂肪堆积或胰腺脂肪浸润，是由于肥胖状态下脂肪细胞在胰腺中堆积和浸润引起，临床关注较少，但该疾病与胰腺癌的发生、围手术期并发症及预后关系密切。笔者结合国内外相关研究文献及笔者团队经验，总结脂肪胰病理生理改变和诊断与治疗要点，重点探讨分析脂肪胰与胰腺癌发病、治疗效果和预后的关系，做到早期识别和干预，从而积极预防胰腺癌的发生，并为临床制订个体化干预措施提供参考，进而改善胰腺癌患者长期预后。

一、脂肪胰的病理生理和诊断标准与治疗

脂肪胰在普通人群中发病率为16%~35%。受年龄、种族、体质量等因素影响，其病因包括肥胖症、代谢综合征、饮酒、非酒精性脂肪肝、性激素水平、低出生体质量等。胰腺组织中脂肪堆积最常见的形式为脂肪细胞直接浸润，亦可为腺泡细胞或胰岛细胞内脂肪滴异位聚集所致。脂肪胰早期阶段脂肪细胞浸润可逆，但随着病情进展，大量腺泡细胞被脂肪细胞替代时组织病理学改变不可逆。HE染色中见腺泡组织中大量脂肪细胞可明确脂肪胰诊断，可根据镜下胰腺小叶间和小叶内的脂肪细胞数量比例对脂肪胰的严重程度进行判别。与脂肪肝不同，脂肪胰很难通过穿刺取得病理学标本，多在手术切除胰腺组织标本中确诊，可能无法完全代表整个胰腺病变情况，胰腺原发疾病如肿瘤、慢性炎症等对胰腺组织结构及脂肪浸润情况亦会有影响。

关于脂肪胰的影像学诊断，临床多采用腹部CT或MRI检查。正常胰腺密度均匀或不均匀，与胰腺间质内脂肪含量有关。胰腺组织CT检查值通常略低于肝脏，与脾脏接近，平扫CT检查值为30~50 Hu。随着脂肪含量增加，密度逐渐降低。通过测量胰腺不同区域（胰头、胰体、胰尾部）CT值，并与脾脏平均密度比较，通常将比值<0.7作为脂肪胰的诊断标准。MRI检查诊断脂肪胰的灵敏度和特异度均较高，特别是基于MRI检查的质子密度脂肪分数序列具有结果稳定、准确、可重复性高、不易受干扰等优点，但价格昂贵、普及性差，有金属支架等患者不适用等缺点。临床医师与放射科医师对于脂肪胰的重视和了解程度远不如脂肪肝，对于其病因、诊断标准及临床重要性仍缺乏足够重视，需进一步加深认识和理解，提高脂肪胰检出率，从而对其进行早期干预和处理。

目前尚无针对脂肪胰的统一治疗方案，低脂、低热卡饮食及体育锻炼是常用方法，可预防或者减少脂肪胰的发生，特别是对脂肪胰合并糖尿病患者效果较为明显。胰高血糖素样肽‑1受体激动剂、PPARγ激动剂亦被用于脂肪胰的治疗，但其治疗效果仍需进一步探索。以腹腔镜袖状胃切除术、胃旁路术等为代表的减重代谢手术治疗脂肪胰效果较好：一方面可以减轻患者体质量，减少胰腺脂肪组织堆积；另一方面可改善糖尿病、高脂血症等合并的代谢性疾病，从多个方面改善脂肪胰患者的胰腺局部和全身代谢紊乱状态。

二、脂肪胰与胰腺癌发生与演进

肥胖状态下胰腺局部微环境为胰腺癌的发生发展创造了良好的宿主条件。多项基础研究结果显示：脂肪胰微环境可促进胰腺癌的发生发展，脂肪胰环境中脂肪细胞和巨噬细胞等炎症细胞在腺泡组织中聚集，释放Leptin、IL‑6、TNF‑α等多种脂肪因子和细胞因子，加重胰腺组织中的局部炎症状态，继而激活Kras通路，通过下游NF-κB、ERK等基因，促进胰腺导管上皮不典型增生，可诱导形成胰腺导管上皮内瘤变（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanINs），最终促进胰腺癌发生。此外，有研究结果显示：高脂饮食诱导的脂肪胰动物模型中游离脂肪酸含量增加，可使CD8+ T细胞数目减少，抗肿瘤活性减低，单细胞测序及多组学分析等研究手段发现肿瘤细胞会适应肿瘤微环境中脂肪的增加，通过下调PHD3表达水平，重新调节其代谢，从而更好地吞噬富余的游离脂肪酸，同时剥夺了CD8+ T细胞的能量供应，加速肿瘤生长。另外，脂肪胰与胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能受损等密切相关，是糖尿病发生的独立危险因素，而糖尿病和胰腺癌发生、发展关系密切，胰腺局部微环境及机体全身的糖脂代谢紊乱同时增加了胰腺癌的发病风险。

除基础研究外，多项回顾性临床研究亦证实脂肪胰与胰腺癌关系密切。PanINs是胰腺癌重要癌前病变，前期研究证实PanINs的发生与患者BMI、脂肪胰、内脏脂肪含量等密切相关。Sreedhar等纳入13项回顾性研究，包括2 178例患者，研究结果显示：胰腺癌或胰腺癌前病变患者脂肪胰发生率为52%；与对照组比较，胰腺癌或有胰腺癌前病变患者合并脂肪胰的风险明显增高（RR=2.78，95%CI为1.56~4.94）。另有研究结果显示：合并脂肪胰的胰腺癌患者更容易发生淋巴结转移，其预后更差。Hoogenboom等回顾性分析胰腺癌患者确诊前1个月至3年的腹部CT检查资料，发现胰腺癌组与对照组人群BMI无明显差别，但其脂肪胰发生率明显高于对照组（71.9%比45.3%，OR=3.09）。根据BMI及糖尿病等因素进行校正后，脂肪胰是胰腺癌发生的独立危险因素（OR=2.70）。因此，早期识别、确诊脂肪胰，并进行积极干预，对预防胰腺癌的发生具有重要临床意义。

三、脂肪胰与胰腺癌围手术期处理

脂肪胰患者最常见的原因为肥胖。与正常体质量患者比较，肥胖症胰腺癌患者合并糖尿病、高脂血症、原发性高血压等代谢性疾病的风险明显增高。而上述代谢性疾病增加了围手术期各类感染性并发症、心脑血管及外科手术相关并发症的发生风险。除对全身影响外，脂肪细胞在胰腺组织中浸润，引起胰腺局部无菌性炎症，同时使胰腺组织结构发生变化，质地变软、变脆，使胰腺残端与空肠吻合口更容易撕裂，影响胰肠吻合口愈合。此外，与纤维化胰腺组织比较，脂肪胰患者外分泌功能通常正常，胰液分泌量相对较大，会增加术后胰瘘风险。通过患者术前胰腺CT或MRI检查结果，确定患者有无合并脂肪胰，或通过测量皮下或内脏脂肪含量，可有效预测胰腺癌患者术后胰瘘发生率。术前合并脂肪胰患者行胰十二指肠切除术，术后胰瘘发生率显著高于非脂肪胰患者。通过综合术中或术后切除胰腺组织病理学特点，如脂肪含量、纤维化程度、胰管直径等，国内外学者建立不同的评分系统，可有效预测患者术后胰瘘发生风险。胰腺脂肪含量高、纤维化程度低、胰管直径<3 mm均是术后发生胰瘘的高危因素。对于此类患者，术中应注意精细操作，减少对胰腺组织挤压、损伤，保证胰腺残端血液供应。术者可根据胰腺质地、胰管直径及个人经验习惯等采用相应的胰肠吻合方式。对于脂肪胰患者行胰肠吻合时，行胰腺前后壁与空肠浆肌层缝合时，可采用Prolene线或可吸收缝线，多缝胰腺组织，降低胰腺组织撕裂的概率，缝线保持合适的张力，勿太紧，避免切割及影响胰腺血运。胰管与空肠黏膜采用间断或连续缝合，并放置支撑管。对于脂肪胰程度较重、胰管直径较细、胰瘘发生风险高的患者，术后可使用生长抑素，适当延后启用肠内营养或进食时间，术后通过监测引流量及引流液淀粉酶等指标，明确有无胰瘘发生。如有明确胰瘘，应保持引流管通畅，并采用预防感染、加强营养支持等治疗，促进胰瘘愈合。

脂肪胰患者常同时合并肥胖症、糖尿病、高脂血症等代谢性疾病，围手术期积极处理这些合并疾病，可有效预防术后并发症发生，促进患者康复。Chang等通过分析3 484例行胰十二指肠切除术胰腺癌患者资料，发现肥胖患者胰腺癌术后出现腹腔感染、感染性休克、肺栓塞等并发症的风险明显高于正常体质量患者。合并糖尿病胰腺癌患者行手术治疗其术后总体并发症与血糖正常患者无明显区别。但也有研究结果证实其增加胃瘫发生风险。此外，糖尿病胰腺癌患者术后长期预后明显差于非糖尿病患者，围手术期积极控制血糖对预防手术并发症，改善患者预后有重大意义。需要强调的是，合并脂肪胰的胰腺癌患者，无论是胰腺局部组织条件，还是全身慢性炎症状态、糖脂代谢异常等，这些因素对患者术后顺利恢复均有不同程度的负面影响。笔者建议：外科医师在术前需对心肺功能、血栓风险、感染风险等这些因素进行全面评估，积极纠正高血糖、高血压等合并疾病；术中精细操作，术后加强管理，减少并发症发生，缩短住院时间，提高治疗效果。

四、结语

脂肪胰与胰腺癌发生及不良预后关系密切，加深对该疾病的认识，提高广大临床医师的重视程度和诊断与治疗水平，做到早诊断、早处理，对预防胰腺癌发生，提高治疗效果具有重要意义。对于合并脂肪胰的胰腺癌患者，围手术期应从全身水平及胰腺局部情况进行全面评估，积极处理肥胖症相关代谢性疾病，减少对手术的不利影响；术中精准解剖与操作，根据胰腺质地、胰管直径等综合考虑，选择合适的胰肠吻合方式；术后加强血糖监测，积极预防胰瘘、腹腔感染等并发症的发生。笔者建议：深入研究探索脂肪胰促进胰腺癌发生发展的分子机制，筛选鉴定新分子靶标，并将其转化应用于临床，有望提高胰腺癌早期诊断率，指导精准化与个体化治疗，进而改善患者预后。