乳腺癌内分泌治疗延长到10年

作为首个阐明芳香化酶抑制剂（AI）10年疗效优于5年的高级别研究，MA.17R研究当仁不让地成为2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的吸睛之作。如果说该研究中来曲唑10年治疗期间良好可控的安全性给延长AI疗程吃了颗定心丸，解除了治疗的后顾之忧，那么来曲唑治疗10年的临床获益就是推动延长AI疗程的最终动力。本文将解读MA.17R研究疗效结果，并对未来激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗策略进行展望。青岛妇女儿童医院乳甲外科张绍坤

AI治疗10年的获益证据——MA.17R研究结果解读

MA.17R研究为加拿大癌症试验工作组开展的一项III期、双盲、安慰剂对照研究，ASCO2016会议期间，由美国波士顿马萨诸塞综合医院癌症中心Paul Goss教授做全体大会报告，研究全文同期在《新英格兰医学杂志》上发表。研究纳入了1918例绝经后早期乳腺癌患者，所有患者在入组前都曾经接受过4.5~6年的AI辅助治疗（初始应用AI或他莫昔芬序贯AI），按1：1比例随机分组接受来曲唑或安慰剂继续治疗5年。研究的主要终点为无病生存（DFS），次要终点
是总生存（OS）、安全性、对侧乳腺癌（CBC）和生存质量（QOL）。试验方案见图1。

图1. 试验设计

主要终点结果-DFS

中位随访75个月（6.3年），共165名受试者出现复发或对侧乳腺癌（无病生存事件），来曲唑组67例（7.0%），安慰剂组98例（10.2%）。其中，复发事件在来曲唑组和安慰剂组分别为55例和68例，对侧乳腺癌事件分别为13例（1.4%）和31例（3.2%）。来曲唑组患者的DFS显著高于安慰剂对照组，5年DFS为95%（95%CI：93%~96%）对比91%（95%CI：89%~93%），如图2。来曲唑治疗组与安慰剂组相比，出现复发或对侧乳腺癌的风险比为0.66（95%CI：0.48~0.91，P=0.01），意味着使相关风险降低达34%。

图2. 来曲唑组和安慰剂组的DFSK-M曲线分析

在亚组分析方面，研究者根据预设试验方案，按照淋巴结转移状态（阴性与阳性）、既往辅助化疗（是与否）、前期AI治疗与随机化分组的时间间隔（＜6个月与6个月~2年）、之前他莫昔芬治疗（否与是）以及前次AI治疗疗程（4.5~5年与5~6年）对患者进行分层，各亚组人群均可从来曲唑治疗10年中获益，亚组内不同特征患者比较结果无显著差异，提示该治疗获益在各亚组人群中是均一的，见图3。

图3. 来曲唑组和安慰剂组DFS的亚组分析

次要终点——OS、对侧乳腺癌发生率、安全性和生活质量

研究期间，两组各有100名死亡病例。5年OS率在AI组和安慰剂组为93%（95%CI：92%~95%）与94%（95%CI：92%~95%），来曲唑组的死亡风险比为0.97（95%CI：0.73~1.28），无统计学意义（P=0.83）。在各预设亚组中，两种治疗方案的OS差异无统计学意义。对侧乳腺癌年发生率在来曲唑组和安慰剂组为0.21%（95%CI：0.10~0.32）对比0.49%（95%CI：0.22~0.81），风险比为0.42（95%CI：0.22~0.81），P=0.007。

在安全性方面，来曲唑组骨骼相关不良事件发生率较高，除此之外，其他大部分不良事件的发生率两组相似。长期治疗期间未见新的毒副作用。因不良事件而停药的患者比例很低，来曲唑组和安慰剂组分别为5.4%和3.7%。此外，来曲唑组和安慰剂组患者的生活质量总体上无明显差异，提示延长来曲唑治疗并未对患者的生活产生严重不良影响。不过，根据既往他莫昔芬治疗的疗程、诊断乳腺癌后的时间和骨健康情况，患者的获益、不良事件和生活质量可能有所差异。

MA.17R研究结果的启示和意义

激素受体阳性乳腺癌存在远期复发风险，可能存在术后2~3年和7年两大复发高峰，延长内分泌治疗可能更有助于降低患者的复发风险、增加早期患者的治愈机会。他莫昔芬aTTom研究和ATLAS研究证实了他莫昔芬10年疗程相较于5年疗程的优越性，另一方面，MA.17和ABCSG-6a等研究提示，5年他莫昔芬治疗后给予AI强化治疗，能进一步改善DFS。在MA.17研究的长期随访中，校正交叉换药分析后的结果还显示，他莫昔芬治疗5年后使用来曲唑强化治疗能使OS获益。以上证据奠定了当前推荐延长内分泌治疗疗程的基础。

目前一般推荐，对绝经前患者辅助内分泌治疗使用莫昔芬5~10年的标准方案；对在莫昔芬治疗过程中转为绝经后的患者，可选择延长AI治疗直至完成10年内分泌治疗；对绝经后的患者，可首选AI初始治疗5年，或他莫昔芬治疗2-3年转换成AI满5年，或他莫昔芬治疗后予以AI后续强化治疗5年。但对于AI治疗满5年的绝经后患者，后续如何处理，特别是延长AI治疗能否继续获益，并不清楚。MA.17R研究的重要意义就在于填补了这一空白。

MA.17R研究是首个探索了激素受体阳性早期乳腺癌患者在使用AI辅助治疗5年以后，延长AI治疗的疗效和安全性的研究，同时也是首个探索了辅助内分泌治疗疗程超过10年的研究。结果显示，AI治疗10年，较治疗5年，能使疾病复发风险和对侧乳腺癌发生风险显著下降34%，该获益不受淋巴结状态、既往化疗及前次内分泌治疗情况影响。特别是在对侧乳腺癌的预防方面，作用显著。明显的治疗获益和良好可控的安全性足以给临床信心，对临床实践产生直接影响。只是AI延长的最适疗程仍有待确定。

另外，MA.17R研究中，延长AI治疗最显著的疗效来自对侧乳腺癌的预防。这还从侧面反映出AI化学预防乳腺癌的效果和价值，同样值得临床重视。

未来激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗策略展望

激素受体阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，内分泌治疗对这类患者有“特效”，但必须长期进行。患者基数大、治疗时间长，使得激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗和患者管理成为一个“大”问题。未来激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗策略应是在坚持长期治疗前提下的个体化。

首先，临床医生应认识到激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗是一个长期的过程。根据绝经状态选择初始他莫昔芬或AI，或是他莫昔芬序贯AI治疗，方案可以是他莫昔芬治疗5~10年，也可以是他莫昔芬序贯AI治疗7~8年，还可以是AI治疗5~10年，甚至可以是他莫昔芬5年序贯AI 治疗10年共15年。无论哪种方案，共识是延长内分泌治疗能给患者带来获益。但从5年到10年，必须重视药物长期安全性的监测和管理，加强对患者躯体健康和心理健康的关爱。另外需要注意的是，影响长期治疗疗效的最主要因素常常并非来自药物，而是患者的依从性。医生应加强与患者的沟通，充分告知其长期治疗的获益和必要性，并加强安全性和副作用管理，帮助患者坚持治疗。

其次，尽管他莫昔芬治疗十年和来曲唑治疗十年的疗效和安全性已经得到了循证证据的支持，但显然并非所有患者都一定需要治疗十年。利用临床参数和基因组学参数建立模型来预测乳腺癌远期复发风险的研究正在开展，业已取得一定成果，有助于筛选适合长疗程治疗的患者，还有助于为患者量身制定最适疗程，开展个体化治疗，避免过度治疗。