自身免疫性胰腺炎--一种特殊类型的慢性胰腺炎

      自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是由自身免疫介导、以胰腺肿大和胰管不规则狭窄为特征的一种特殊类型的慢性胰腺炎。其确切发病机制尚不明确。淋巴浆细胞浸润伴胰腺组织纤维化、免疫组化有大量IgG4阳性细胞浸润为其特征性病理表现。除胰腺外，部分患者尚可合并胆管炎、涎腺炎、淋巴结肿大、腹膜后纤维化、间质性肾炎、肺间质纤维化等多种胰外病变。北京协和医院消化内科舒慧君

一、对自身免疫性胰腺炎的认识过程

对AIP的认识可追溯到1961年，由Sarles等首次报道了有自身免疫特征的胰腺慢性炎症性硬化。1995年由Yoshida等正式提出自身免疫性胰腺炎的概念。2001年Hamano等首次报道血清IgG4水平升高对AIP具有诊断和鉴别诊断意义。2002年日本胰腺协会首先提出了AIP的诊断标准,将影像学异常作为诊断AIP必不可少的条件。至此AIP作为慢性胰腺炎的一种特殊类型已被人们所接受。此后，随着日本标准、韩国标准、美国标准、意大利标准及亚洲标准的相继推出，临床医生对AIP的认识日渐深入。近年来，我国对AIP的报道也逐渐增多。

二、流行病学与发病机制

由于缺乏前瞻性流行病学研究资料，AIP的确切患病率和发病率尚不清楚。日本报道的患病率为0.82/100,000，而来自韩国和意大利等国家的数据显示AIP约占慢性胰腺炎的2％~6％。AIP患者以60~70岁多见，男女比例约为2:1。我国尚无流行病学资料。

虽然AIP的发病机制尚未明确，但现有证据高度提示AIP的发病与免疫相关。Kawa等研究显示日本人群中AIP患者的单倍体基因HLA DRB1*0405-DQB1*0401显著高于其他慢性胰腺炎患者及正常人群。而通过以碳酸酐酶II或乳铁蛋白免疫新生胸腺切除的小鼠或通过过继性转移淀粉酶特异性CD4+T细胞均可建立AIP的动物模型。此外，IgG及IgG4水平升高、多种自身抗体阳性（包括抗碳酸酐酶抗体、抗乳铁蛋白抗体、抗核抗体、类风湿因子等）以及激素治疗有效也间接反映了AIP发病的免疫机制。

三、临床表现

AIP的临床表现无特异性，可表现为梗阻性黄疸、不同程度的腹痛、后背痛、乏力、体重下降等，其中无痛性梗阻性黄疸最常见，尚有约15%的患者无症状。40%~90%的AIP患者有胰腺外器官受累，包括胆管炎、纵膈或腹腔淋巴结肿大、间质性肾炎、腹膜后纤维化、涎腺炎、肺间质纤维化等。胰腺外表现可与AIP同时发生，也可在其之前或之后出现。50%~70%的AIP患者合并糖尿病或糖耐量异常。

北京协和医院曾对确诊的16例AIP患者进行分析，除上述胰腺和胰腺外表现外，尚有患者出现胰腺和胰周静脉闭塞、门静脉狭窄和胰周动脉受累，进而出现相应症状。

四、辅助检查

1. 血清学

IgG可分为4个亚类，其中IgG4仅占血清总IgG的3%~6%。以往认为IgG4升高仅见于过敏性皮炎、某些寄生虫感染、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮等少数疾病。但自从Hamano等首次报道IgG4与AIP的相关性以来，很多研究者对IgG4诊断AIP的敏感性、特异性进行了深入研究。至今，血清IgG4升高已成为诊断AIP最有价值的血清学指标。

关于IgG4诊断AIP的敏感性和特异性，多项研究结果显示敏感性波动于67%~94%，而特异性波动于89%~100%。IgG4正常上限设定不同可能是导致研究结果差异的原因之一。例如，日本的研究将IgG4正常上限设定为135mg/dl，美国则为140mg/dl，而欧洲为130mg/dl。此外，约5%的正常对照和10%的胰腺癌患者血清IgG4水平亦升高；相反，有胰腺组织学完全符合AIP诊断的患者IgG4水平正常。因此，血清IgG4不能单独用于诊断AIP，其水平正常并不能排除AIP。另有研究报道，IgG4联合血清总IgG和自身抗体检查，包括类风湿因子、抗核抗体、抗乳铁蛋白抗体和碳酸酐酶Ⅱ抗体等，可提高诊断的准确率。

IgG4在监测疗效和预测复发方面的作用并不明确。研究显示，激素治疗后约42%~63%的患者IgG4未能降至正常，而其中仅有少数患者在随诊中复发。但由于血清IgG4检查较影像学检查易于重复，故临床上仍用于监测病情。仅发现血清指标升高而无临床症状和影像学证据时，称血清学复发。

2. 影像学

影像学表现在AIP的诊断中占有至关重要的位置。事实上，部分病例的诊断与放射科医生的典型描述和有价值的提示密不可分。从诊断标准的演变史中不难发现，影像学的描述一直不可或缺。

AIP的影像学特点为：①胰腺：呈弥漫性、局限性或局灶性肿大，典型者为“腊肠样”改变，部分不典型病例可出现局部肿块，需要与胰腺癌相鉴别；②胰胆管：主胰管弥漫性变细或局限性狭窄，病变累及胆总管下段时可造成局部呈陡然向心性狭窄，狭窄区往往较细长；③由于胰周积液、炎症或脂肪组织纤维化而出现胰周“鞘膜”征，增强时表现为动脉期密度略低，延迟期均匀强化。

可采用的检查方法包括增强CT/MRI、磁共振胰胆管成像（MRCP）、超声内镜、逆行性胰胆管造影（ERCP）及胆管内超声（IDUS）等。近年来，超声内镜在AIP诊断中的作用日显重要，它不仅能观察胰腺和胆管系统，还可观测胰周淋巴结，并进行组织活检。但超声内镜检查的准确性受操作者经验和设备等因素的影响。

局灶性AIP的诊断和鉴别诊断是临床一大难点。文献报道，约20%的AIP患者是在疑诊胰腺癌进行手术后才得以确诊。为加强二者的鉴别诊断，日本和美国先后发表了鉴别诊断流程，二者均认为血清IgG4升高高度提示AIP。日本流程相对简单，注重CT和ERCP表现，认为增强CT显示胰腺病变增强后强化、“鞘膜”征或胰腺外脏器受累，以及ERCP表现主胰管狭窄长度大于3cm、主胰管跳跃性病变或狭窄近端主胰管扩张宽度小于5mm提示AIP的诊断。对血清IgG4正常，同时仅具备上述1~2条影像学表现者建议行胰腺组织学检查。与日本流程相比，美国流程相对复杂，除不建议以ERCP做为鉴别手段外，引进了胰腺细针穿刺活检和激素试验性治疗做为鉴别方法。两种流程的鉴别诊断价值尚有待于进一步评价。

3. 病理学

AIP的特征性组织学表现是胰腺组织有淋巴浆细胞浸润伴小叶间导管纤维化，称为淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis, LPSP)。

若有条件可对淋巴浆细胞浸润的胰腺组织进行免疫染色，并计算IgG4阳性细胞数目，当大于或等于10个/高倍视野时，应疑诊AIP，但也有不同意见。Deshpande等研究显示，在手术标本中，IgG4阳性细胞>10个/高倍视野诊断AIP的敏感性为76%，特异性仅为70%，而37%的胰腺癌患者IgG4阳性细胞>10个/高倍视野。提示胰腺组织中IgG4阳性细胞浸润并非诊断AIP的金标准。

胰腺的特殊解剖位置以及其病理标本获取过程的局限性，使组织学检查在AIP诊断中的应用价值受到限制。但无论如何，根据美国HISORt标准，如能获得满意的针芯活检或手术标本，提示淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，单纯具备这一点，就可做出AIP的诊断。但如果标本仅仅显示淋巴浆细胞浸润而无LPSP其他表现，则不能诊断为AIP。

2009年Chari等首次提出AIP“亚型”的概念，其根据胰腺组织学特点将AIP分为以LPSP为特征性表现的I型，和以特发性导管中心性胰腺炎（idiopathic duct centric pancreatitis, IDCP）为特征性表现的II型。除病理表现不同外，二者在临床特点方面亦颇有不同。I型AIP主要见于老年男性；多有血清IgG4水平升高；且多合并胰腺外器官病变，包括胆管、涎腺、淋巴结、肾脏、肺脏等；现有诊断标准均针对I型AIP制定。II型AIP患者较I型者年轻且无性别差异；血清IgG4水平多不升高；除炎症性肠病外，无其他胰腺外器官受累；只有通过病理才能诊断。同年在火奴鲁鲁举行的AIP共识会议上，各国专家基本认同了上述分类，但仍需要进一步研究确证。来自日本、韩国、中国等亚洲国家的AIP报道以I型为主。

五、诊断

AIP有其自身临床症状、影像学、血清学和组织学特点，但因缺乏特异性指标，故诊断需结合各方面特点，有时甚至需要包括消化科、胰腺外科、放射科和病理科等各相关科室的密切沟通和细致切磋。而AIP对激素反应良好，正确的诊断可避免不必要的手术创伤。由此可见，对诊断标准的理解与把握显得尤为重要。

AIP的诊断标准几经修改，从日本标准、韩国标准到欧美标准、亚洲标准等，反映出人们对AIP的认知从表浅到深入、从典型到不典型、从局限到全面的过程。虽然各种标准不尽相同，但总体而言不外乎影像学、血清学、组织学、激素治疗反应和胰腺外器官受累等几个方面。

胰腺癌和胆管癌是必须加以鉴别的疾病。在应用各种方法均无法鉴别时，即使采用激素试验性治疗，也应在胃肠病专家密切观察下进行，以避免贻误病情。关于激素试验性治疗，Moon等研究显示，为期2周0.5mg/(kg.d)泼尼松龙的试验性治疗即可获得影像学的明显改善，而对治疗无反应的患者经手术证实均为胰腺癌。但需要注意的是，部分胰腺癌也可能对激素治疗有反应。

六、治疗

AIP是与自身免疫相关的疾病，其对激素治疗反应良好。可选择泼尼松0.6 mg/(kg.d)作为起始剂量，服药2~4周后根据治疗反应酌情减量，维持剂量为2.5~5mg/d。维持治疗的时间尚无共识，可根据疾病活动程度及激素相关副作用等情况选择维持1~3年左右时间。部分AIP患者激素减量或停用后可复发，再次应用仍可有效。年老体弱患者，若对激素应用有顾虑则可对症处理，如针对梗阻性黄疽可行内镜下支架置入术等。对激素治疗无效者应重新考虑诊断问题，在诊断明确的情况下可予免疫抑制剂治疗，但疗效尚未见明确报道。

北京协和医院对确诊的13例AIP患者进行治疗随访，结果显示AIP患者对激素治疗反应良好，放置胆管支架可缩短激素治疗时间，合并胆管病变及新发糖尿病者在激素治疗后部分可获缓解，但合并自身免疫性肝病者预后相对较差。

有关于AIP合并胰腺癌的报道，因此建议AIP患者定期随诊血清学指标和影像学检查，甚至包括肿瘤标志物检测等。

综上所述，AIP仅仅被认知了10余年，各国诊断标准虽不尽相同，但总体而言不外乎影像学、血清学、组织学、激素治疗反应和胰腺外器官受累等几个方面。目前我国对AIP的认识尚处于起步阶段，尤其在基层医院。但随着研究的不断加深，以及经验的积累，临床医师将会对这一疾病有更为全面和系统的了解。

作者：舒慧君 钱家鸣 （转载自2011年中华消化杂志）