从新角度探讨肿瘤免疫疗法

作者：天津市人民医院   张春泽

癌症又称为恶性肿瘤，是一种因细胞生长增殖机制失衡而引起的疾病。近年来我国恶性肿瘤发病率呈逐年上升趋势，成为我国居民的主要死亡原因，严重危害居民健康，带来沉重的个人、家庭、社会经济负担，已成为目前中国乃至全球最严重的公共卫生问题之一。传统的肿瘤治疗方法主要包括手术治疗、化学治疗和放射治疗。

2013 年，肿瘤免疫治疗被《Science》杂志列为年度科学突破之首，成为继手术切除、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗方法 [1]，它主要利用人体免疫机制，通过一些主动或被动方法，增强患者免疫功能，从而达到杀伤肿瘤细胞的最终目的，被认为是目前唯一有可能彻底清除癌细胞的方法，是肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有前景的一种治疗手段 [2]。目前，免疫疗法大致分为免疫检查点疗法及过继细胞疗法。研究表明使用抗程序性细胞死亡1（PD-1）或抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体抑制免疫检查点是多种恶性肿瘤的有效治疗方法之一，但是用这些新颖的免疫疗法进行治疗的同时也会产生一些独特的副作用，这些副作用主要与免疫系统的激活有关 [3]。最常在皮肤，胃肠道，肝脏，胰腺，肺和内分泌系统中观察到CTLA-4和/或 PD-1抑制作用的不良反应，包括瘙痒，皮疹，腹泻，肝炎，淀粉酶和/或脂肪酶水平无症状升高和甲状腺疾病等 [4-5]。免疫疗法的另一种方法是对患者T细胞进行离体修饰以产生特定的抗肿瘤反应性，这一过程称为过继细胞疗法。被设计用来识别肿瘤相关抗原的嵌合抗原受体（CAR）T细胞被用于治疗血液恶性肿瘤，并且正在多种实体瘤类型中进行研究。CAR-T细胞疗法最常见的两种毒性是细胞因子释放综合征（CRS），其特征是高烧，低血压，缺氧和 / 或多器官毒性；和CAR-T细胞相关性脑病综合征（CRES），通常表现为中毒性脑病，伴有精神错乱和谵妄症状，偶有癫痫发作和脑水肿 [6]。在抗CD19CAR-T细胞治疗的患者中，几乎 80％发生了细胞因子突释综合征（CRS）[7]。应对这些不良反应通常需要密切监测和采取特异性治疗措施，因此，需要从新的角度探讨肿瘤免疫疗法。

天然产物化合物药源广泛，不良反应少，治疗癌症的同时对机体的功能从根本上进行恢复 , 增强病人免疫力 , 延长生存期。其中土贝 母为葫芦科植物土贝母的干燥块茎，临床中，土贝母可用于乳腺癌、膀胱癌等多种肿瘤的治疗。土贝母的有效成分主要为皂苷类，皂苷的结构多样且复杂，它在多种肿瘤细胞中通过抑制细胞生长和诱导细胞凋亡起到了有效的抗癌作用 [8]。且皂苷可以促进人体内 DHA 和蛋白质的合成，促进免疫细胞再生，也能提高免疫细胞活性，使人体免疫力明显提高。土贝母苷甲是土贝母中含量最高的三萜皂苷，研究表明，它可以阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，诱导肿瘤细胞自噬，抑制肿瘤细胞侵袭和转移，抑制肿瘤血管生成，还能与化疗药物协同作用。

参考文献：

1.王歈 . 临床肿瘤免疫治疗技术的突破和问题 [J]. 医学与哲学(B),2015,36(2):10-12,34.

2.吴磊 , 宋国梁 , 张澄洪 . 肿瘤免疫疗法现状及热点进展 [J]. 江苏科技信息 ,2017(17):27-30.

3.Boutros C, Tarhini A, Routier E, et al. Safety profiles of antiCTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2016, 13(8): 473-486.

4.Thompson JA. New NCCN guidelines: recognition and management of immunotherapyrelated toxicity[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2018, 16(5S): 594-596.

5. Kennedy LB, Salama AKS. A review of cancer immunotherapy toxicity[J]. CA Cancer J Clin, 2020 ,70(2):86-104.

6.Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy- assessment and management of toxicities[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2018, 15(1):47-62.

7.D’Aloia MM, Zizzari IG, Sacchetti B, et al. CAR-T cells: the long and winding road to solid tumors[J]. Cell Death Dis, 2018,

9(3):282.

8.荣家闵 , 张元新 , 葛雅琨 . 抗肿瘤天然产物与顺铂联合对肺癌给药治疗的研究进展 [J]. 辽宁化工 ,2019,48(10):993-996.