组织工程血管移植物转化为具有仿生功能的自体新生血管

2022年01月23日 8150人阅读返回文章列表

组织工程血管移植物发育的自然史。(A) TEVG支架由PGA纤维制成，PGA纤维已编织到一个导管(左)，并在内部和外部表明上涂有PCLA(适当)。B) 支架的放大 SEM 照片显示了 PCLA 海绵层围绕着以白色虚线勾画的 PGA 纤维。比例尺左 1mm, 100µm。C) 绵羊人体模型中作为下腔静脉间置移植的TEVG(黄色所示) 2 年期间的3D重建。D) 组织学H&E照片显示 TEVG 在 1 年的时间过程中发生了属性修改。比例尺 4 毫米。TEVG:组织工程血管移植，PGA: 聚乙醇酸，PCLA: 聚己内酯丙交酯，SEM: 扫描电镜，IVC: 下腔静脉。

组织工程血管移植物 (TEVG) 通过创建具有发育能力的有功能的血管导管，可以促进需要先天性冠心病手术的婴儿和儿童的手术管理。在现在公布的一份全新报告中（《通讯医药》 [Communication Medication])，Kevin G. Blum、Jacob C. Zbinden、Abhay B. Ramachandra 和一大群多学科和多机构研究人员使用综合计算实验方法了解大型临床前动物模型中新血管形成的纯粹发育史。通过实验，他们将大规模动物植入研究与体内成像和组织学以及计算开发和转化策略相结合。结果可以为 TEVG（组织工程血管移植物）转化提供见解，对先天性冠心病青少年的科学转化提供必要的启示。

纠正初期缺陷——从实验室到临床

先天性冠心病外科手术旨在纠正开始的缺陷，并且需要通常称为血管移植物的合成血管。由于患儿会生长，开发一种具有发育能力的血管导管在推进先天性心脏外科手术发展方面具有良好的前景。目前，患儿有时会生长超过人工移植物，这就得需要再次进一步的外科手术。通过使用组织工程，生物工程师可以通过制造与患儿一起生长的血管来缓解体细胞过度生长带来的问题，从而为这一不利因素提供有希望的解决方案。该学科正在进行的科学和临床前研究的结果证实了用 TEVG 形成驻留血管导管的潜力，以发现有机发育的潜力。

尽管许多团队在 TEVG 的科学转化方面具有出色的表现，他们继续在米国获得认可。在这项工作中，研究人员小组进行了一系列实验室和计算实验，以了解 TEVG（组织工程血管移植物）如何发育成完全有功能的血管。通过实验，他们证实了植入后 TEVG 存在两个阶段的修饰，包括早期的刺激部分和后期的机械介导的支架新生组织（新组织）转化。随后的血管证实了其发育的灵活性和对血液循环的响应，与人体的血管非常相似。研究结果显示了 TEVG 转化为有功能血管的方法，这意味着从技术转向科学。

新组织形成和发展过程中的形态学变化。

计算模型

分析小组根据十多年的建模开发和原生血管转化的专业知识构建了计算模型，以响应不断变化的机械生物学和免疫生物学刺激。由于TEVG人体模型依赖于现有的人体模型，该人体模型最初是为了解释和预测天然血管习性而开发的，与支架生物降解相关的人体模型的修改，导致人们猜测 TEVG 可以重新组装成一种新的血管，在支架降解时模仿天然血管。

通过模拟，Blum 等人。跟踪每个结构上重要的壁成分的质量密度，以及聚合物、干净的肌肉细胞，和胶原纤维通过许多准平衡步骤和公认的这些成分的质量密度进入通过机械生物学过程和免疫生物学过程产生的这些成分。他们模拟

了 4 个案例研究，并将 TEVGs 的习性分为两个时间段，主要指的是受支架材料免疫反应影响的新组织形成的时间间隔，支架降解后发生的新血管转化采用这种时间间隔。人体模型的一个关键结果强调了新血管的发育和转化是如何模拟天然血管中纯机械介导的动力学的。

计算模型预测TEVG新血管形成。

表征新血管形成

新血管形成过程中的血流动力学改变。

科学家们利用聚乙醇酸 (PGA) 纤维开发了这种支架，这些纤维直接编织成管状，并涂有 50:50 的聚己内酯和聚-L-丙交酯共聚物，形成多孔海绵。设计的支架可能通过水解溶解。在植入绵羊人体模型后，该小组在最初的 26 周间隔内进行了著名的形态学改变，在 52 周时通过完全支架降解，最终形成一个新血管，这与局部血管非常相似。主要基于植入后 52 周的连续血管内超声成像，该小组注意到有关不断发展的 TEVG 形态的更多信息，以及在特定时间范围内对外植体的组织学评估。该小组随后在整个发育和转化过程中对新血管进行了体外和体内生物降解研究，以观察织物质量的减少，这最初提供了应力屏蔽和炎症刺激。

实验室研究证实了支架在聚合物降解过程中的逐渐顺应性。科学家们还通过观察刺激标志物的存在来检查支架引起的体内刺激，并将 TEVG 的生物力学特性归因于材料习性和新组织成分。

血流动力学和新组织的评估

然后，Blum 等人通过对受试者进行特定的计算模拟和计算主要血流动力学指标的3D地图，以创建植入后 TEVG 的3D解剖样式，评估了进化的新血管支架及其形态修改对血流动力学的影响。额外的分析证实了免疫和机械介导的新组织形成的范围和时间在整个支架进化中的重要性。主要基于模拟结果，Blum 等人认为支架降解后的发育和转化会逐渐产生一种模仿天然血管的新血管。植入52周后，他们利用扫描电子显微镜观察内皮细胞稳定的腔内保护，并利用免疫荧光染色观察内皮细胞的融合。在生化刺激下，新血管还表现出与天然血管相似的收缩反应。

新血管形成过程中的血流动力学变化。

TEVG新血管显示生物生长。

作者单位

再生医学中心，阿比盖尔·韦克斯纳研究所全国儿童医院，哥伦布，OH, 43205，米国

俄亥俄州立大学生物医学工程系，俄亥俄州哥伦布43210，米国

耶鲁大学生物医学工程系，米国，纽黑文市，06520

斯坦福大学儿科(心脏病学)，加州斯坦福，94305，米国

米国斯坦福大学计算与数学工程研究所，米国斯坦福大学，94305

俄亥俄州立大学医学院，哥伦布，俄亥俄州，43210，米国

全国儿童医院心脏中心，俄亥俄州哥伦布市，43205，米国

俄亥俄州立大学威克斯纳医学中心外科，哥伦布，俄亥俄州，43210，米国

东京女子医科大学心血管外科，日本东京