女性癫痫的治疗策略

癫痫不仅仅是一种疾病，它影响到患者生活的方方面面，从教育就业到家庭社会。因而癫痫的治疗不仅在于控制癫痫发作，还在于改善患者的生活质量。面对患者，应该综合评价每个个体，包括性别年龄遗传因素并存病及其服用的药物等，还要注意到患者的社会心理及生活环境等，因而是整体的治疗策略。对于女性癫痫患者的药物治疗应该主要根据癫痫发作的类型和综合征来选择，对于一些有特殊副作用的药物如苯妥英钠影响面容，丙戊酸钠与多囊卵巢综合症的高相关性等也应适当考虑，如果有合适的其他药物可以选择替代治疗。对于有癫痫手术指征的患者应该建议手术治疗，成功的手术可以使癫痫不再发作并最终停止药物治疗，因而具有很高的价值。同时要注意抗癫痫药物的副作用，尽量权衡利弊，以减少对患者的不利影响。由于女性要怀孕，而且孕期治疗是比较棘手的，因而主要探讨这方面的治疗。四川大学华西医院神经内科杨天华

1．孕前咨询相对普通人群，女性癫痫患者后代先天畸形以及后天发育障碍的风险较高，因此孕前咨询是很重要的，而且咨询最好是在神经科、儿科及妇产科医生的联合下进行。咨询的内容包括遗传咨询妊娠的风险癫痫发作及药物治疗对后代的的影响维生素的补充等。对于年轻女性，特别是不久打算怀孕的，我们应该重新评估其诊断，明确诊断后根据其发作类型及所选药物对怀孕的影响等，选择最佳药物治疗。如果患者经过治疗后有一段时间没有发作，可以考虑停药后妊娠。如果治疗是必须的，最佳目标是单药治疗控制癫痫发[56]。应用缓释制剂或者分次口服以减低血浆药物浓度峰值也是值得推荐的。此外患者应该接受日常生活的健康教育，知道在怀孕的不同时期进行什么相关检查等。因而孕前咨询的意义在于根据目前的证据，选择最佳的治疗方案，使患者最大受益。

2．孕期抗癫痫药物的应用及剂量的调整尽管抗癫痫药物有致畸风险性，但孕期停药并不是现实的选择。应该尽力避免癫痫大发作尤其是在妊娠晚期，因为其能致胎儿缺氧及酸中毒甚至流产等。目前的治疗策略即基于这样的论断，癫痫发作尤其是大发作给母亲和胎儿带来的损害要大于药物。因此药物的应用是很重要的问题，目前的原则是：a孕前达到最佳治疗b如果需要服用药物，应单药治疗c根据发作类型或综合症选择最佳药物d用最低有效剂量，大部分指南也建孕期监测血药浓度。对于癫痫控制良好已有2年以上没有再发，在计划怀孕前可以考虑停药，但要充分评估再发风险及其危害。对于多药治疗的可以转为单药治疗，并用最低有效剂量。当然这些转换要在孕前几个月完成，以便有足够的观察期。在孕期的无论是多药转换为单药还是药物间的转换以减少药物致畸性应该避免。作为专科医生我们应该根据病人选择合适的药物，给患者针对性的建议。我们应该注意尽管目前的试验表明丙戊酸钠致畸性较大，但如果患者需要丙戊酸钠控制癫痫发作，尤其是在孕期，应该防止冒然停药或换药，我们应该时刻记住控制癫痫发作对患者和胎儿的重要性。另外目前发现卡马西平和丙戊酸钠与神经管发育缺陷明显相关，这也提示有神经管缺陷家族史的患者应避免使用这两种药物。孕期药代动力学和血药浓度会发生改变，这和患者血容量增加，肝代谢和肾清除增快有关。一些药物的代谢受很多因素的影响，其中可能与妊娠相关差动效应对CYP450的影响有[57]。尽管有些药物的总血药浓度降低了，但由于患者血浆白蛋白减少，因而游离血药浓度可能增加，尤其象那些高蛋白结合的药如卡马西平，苯巴比妥，丙戊酸钠等。因而剂量的调整在于维持稳定的游离血药浓度，以最低浓度有效控制癫痫发作。但要注意血药水平降低并不就一定意味着增加药物剂量，还要评价患者的临床状态，考虑患者孕前的最佳血药水平和对药物水平变化的敏感性。如果在孕期增加药物剂量，那么在分娩后4－6周应该监测血药浓度，以便及时调低药物剂量。

3．产前检查妊娠癫痫患者都应该接受产前检查，以发现胎儿严重的畸形。在孕期15－22周查患者血清ａ－胎蛋白和18－2周行超声检查可以使神经管发育缺陷的发现率达95％[58] ，若通过洋水穿刺检测ａ－胎蛋白和乙酰胆碱酯酶，可以使敏感性高达99％，但要注意这种检查有0.5-1%流产的风险。在孕期18－22周行超生心动图检查可以发现胎儿心脏的异常，而同期仔细的影像检查也可能发现唇裂等。因此如果孕妇体重等出现异常，应行超生波等检查评价胎儿形体和羊水有无异常，在33－34周检查可以评价胎儿宫内发育迟缓。

4  生产及产褥期的处理一般来说，癫痫患者分娩并不意味着需要特别的产科措施。但分娩应该在设备完备的产科病房，以免分娩时癫痫发作及新生儿死亡。Hiilesmaa [59]总结了癫痫相关的剖腹产指征，如严重的神经及精神缺陷导致生产时不配合，妊娠后期癫痫控制不佳（如每天发作的复杂部分性发作或每周发作的强直阵挛发作），明显的生理或精神压力等。癫痫发作导致胎儿窒息或致使产妇合作不良时应该采取紧急剖腹产术，也要母体静推安定。产褥期压力或睡眠剥夺能影响癫痫控制，而且新生儿的也要护理。因而建议配偶或其他人在前几个星期能在家提供帮助，特别是产妇对睡眠剥夺敏感易引发癫痫发作。另外为了避免胎儿意外伤害，母乳喂养时最好在地板上，新生儿洗浴时要有其他人在场。

5．新生儿出血的预防一些抗癫痫药物与新生儿出血风险增高相关，可能是因为药物导致维生素K缺乏进而致使维生素K依赖的凝血因子减少。有研究认为新生儿维生素K的缺乏与服用卡马西平苯巴比妥等药物患者新生儿体内的PIVKAs（proteins induced by vitamin K absence）有关。但Hey[ 60]研究了137例新生儿，其母亲服用苯巴比妥苯妥英钠或卡马西平治疗，只有14例脐血凝血酶原时间延长，但没有明显的出血倾向，而且如果母亲补充1毫克维生素K，在两小时内便可以纠正。因为补充维生素K并没有明显的危害，所以建议服用具有酶诱导作用药物的患者从36周起口服补充维生素K10－20mg/天，另外新生儿出生时应肌肉注射1毫克维生素K。美国神经学会也建议孕妇在怀孕的最后一个月口服维生素K10mg/天。

6．母乳喂养大多数健康组织建议母乳喂养，因为这样可以增进母婴关系，减少婴儿感染及以后免疫性疾病的发生，而且大部分母乳喂养的婴儿也未发现相关副作用。抗癫痫药物一般以简单扩散的方式进入乳汁，这与药物的分子量，pKa值，脂溶性以及蛋白结合率有关。婴儿血药浓度与母乳中药物的量和新生儿体内该药的半衰期有关。苯巴比妥、卡马西平及丙戊酸钠等的蛋白结合率很高，因而乳汁中的浓度一般可以忽略。但是苯巴比妥及扑痫酮的代谢物可以在母乳喂养的婴儿体内蓄积，镇静作用和婴儿吸吮不良已有报告。，另外这种现象也发生在苯二氮卓类药物。新一代抗癫痫药物这方面的资料较少。Liporace,-J[61]等研究发现拉默三嗪在新生儿血浆浓度为母血的30％，而且有的长时间不下降，这与婴儿缺乏糖脂化作用有关。*Inger Öhman [62]等研究发现托吡酯可以自由透过胎盘，而且在分娩后2－3周时乳汁中的浓度约为母血浆浓度的0.86，但喂养的婴儿的血药浓度很低，而且没有发现副作用。Inger Öhman最近研究了六例服用加巴喷丁的孕妇其血浆和婴儿及脐血的血药浓度发现，加巴喷丁容易透过胎盘转运，在胎儿体内蓄积，这可能与胎盘表达特异性左旋氨基酰转运蛋白1( L-type amino acid transporter 1 ,LAT-1)有关。母乳喂养的婴儿血药浓度约为母体血药浓度的12％，而且没有发现相关的副作用[63] 。因而综合考虑，建议母乳喂养，对于服用苯巴比妥扑痫酮苯二氮卓类药物等要注意监测副作用，如果出现了相应副作用可以通过检测婴儿血药浓度加以确认。，

7．叶酸的补充叶酸是红细胞及白细胞发育和中枢神经系统功能正常所必需的辅酶。一部分抗癫痫药物如卡马西平等能干扰叶酸的吸收，而丙戊酸钠可以抑制甲硫氨酸合成酶，该酶促进同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸，而该转化过程需要叶酸作为辅助因子[64]。而高同型半胱氨酸血症也与NTDs发生相关[65]。补充叶酸能否减少癫痫患者后代的先天异常发生率目前还不确定，报道不一，但在普通人群，补充叶酸降低发生神经管发育缺陷的风险是很明确的。而且神经管发育缺陷一般在怀孕后的28天形成，很多女性直到一个月经周期过去（15天）才知道自己怀孕。在美国[66]超过一半的妊娠是非计划的.有近一半的人在妊娠之前不会去健康咨询。因而很多组织包括美国神经学会[67] ，建议所有服用抗癫痫药物的育龄妇女每天补充叶酸0.4－5毫克。对于计划怀孕在孕前可以补充叶酸0.4毫克每天，而有神经管发育缺陷家族史及服用丙戊酸钠或卡马西平治疗的患者可以考虑较高叶酸补充量，如4毫克每天。

结语 女性癫痫尤其是孕期癫痫的治疗是个棘手的问题，但如果患者能够在孕前孕期及产后各个环节接受咨询及建议，完善地规划治疗，那么大部分患者仍能获得满意的结果。另外随着大规模临床试验的进行和临床新药的开发，女性癫痫的治疗将更科学更理性。