【病例分享】一例局部淋巴结转移的局部进展期膀胱癌患者接受新辅助综合治疗后无复发生存至今的真实案例

      局部进展期的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的R0切除难度大，术后复发风险极高。尤其对于cN+的亚群，术后5年生存率低于20%。新辅助治疗有助于降期实现R0切除，同时控制微转移灶，从而改善患者预后。近年来，免疫治疗在晚期尿路上皮癌领域的疗效和安全性已得到肯定，并向前线（新）辅助治疗进军。在RJBLC-I2N003研究中，免疫治疗在MIBC新辅助治疗中取得了单药40%病理完全缓解率（ypCR）的优秀成绩。

病例报告

患者LXX，46岁，男性，ECOG 0分

现病史：2017-2开始出现肉眼血尿伴尿频尿急尿痛，外院电切病理腺性膀胱炎，未规律治疗。2019-9 出现右侧肾脏积水，至我院就诊。2019-10 我院行右侧经皮肾穿刺造瘘（PCN）。PET-CT检查提示：膀胱左侧壁及后壁增厚伴FDG代谢异常增高，累及双侧输尿管开口，局部与左侧精囊腺、前列腺分界不清，考虑肿瘤性病变；伴双侧髂外血管旁淋巴结转移。

既往及家族史：吸烟史15年，约1包/天。否认职业暴露、染发、草药暴露史。否认家族史。否认高血压、糖尿病、自免病、病毒性肝炎、其他慢性疾病史。

PET-CT延迟成像（2019-10，图1）：膀胱左侧壁及后壁增厚，累及双侧输尿管开口，局部与左侧精囊腺分界不清，利尿延迟显像FDG代谢异常增高SUVmax=32.3。双侧髂外血管旁见多枚淋巴结影，较大者约15*10mm位于左侧，利尿延迟显像FDG代谢增高，SUVmax=25.2-28.5。

                                          图1.PET-CT延迟成像（2019-10）

2019-10诊断性电切：术中见膀胱三角区电切疤痕，后顶壁可见粘膜下巨大隆起。术后活检结果：“顶壁随机活检1”为尿路上皮原位癌；“顶壁随机活检2”为高级别乳头状尿路上皮癌，伴原位癌；“三角区实质样新生物”为高级别浸润性尿路上皮癌，侵犯神经束。

诊断：膀胱高级别浸润性尿路上皮癌（cT4aN2M0）

高危因素：合并原位癌，侵犯神经束

综合考虑该名患者为局部进展期的MIBC，根据仁济泌尿标准化疗程，改名患者进入仁济泌尿泌尿系肿瘤MDT讨论流程。

l MDT Panel 第一次

泌尿科：患者为局部进展期MIBC，双侧髂血管淋巴结转移，手术治疗可选择机器人辅助根治性膀胱切除术（RARC）并行扩大盆腔淋巴结清扫（ePLND）。考虑合并原位癌、侵犯神经束、淋巴结转移等高危因素，建议行新辅助化疗，可选新辅助免疫治疗，尿流改道根据新辅助治疗效果决定。

肿瘤科：同意新辅助治疗建议，目前MIBC标准新辅助治疗方案为GC化疗，国内外已有研究正在探索新辅助免疫治疗，可完善基因检测、PD-L1表达水平有助于判断新辅助免疫治疗获益。

放疗科：该患者暂无新辅助放疗指证，术后可根据病理情况，决定是否行辅助放疗。

患者肿瘤组织免疫组化：ki-67（40%）、P53（-）、CK5/6（+）、CK14（+）、HER-2（0）、CD44（+）、CK20（-）、GATA3（-）、P16（+）。分子亚型检测：符合基底型（Basal）。

基因检测：DNA损伤修复通路基因BRCA、BRIP1、CHEK2、TP53呈阳性，突变负荷为40.22Muts/Mb，其他见图2。

图片描述

                                                     图2.基因检测结果

考虑该患者年轻，ECOG 0分，DDR突变阳性，高TMB，Basal亚型，顺铂化疗可耐受，且可能对免疫治疗敏感。故建议给予新辅助免疫联合化疗（NACI）。待疗程结束后复查影像学，再行MDT讨论。

患者于2019-11开始NACI治疗：吉西他滨联合顺铂q3w（d1、2、8），免疫治疗q3w（d8），共4疗程。

过程顺利，不良反应： 白细胞下降2级，CTCAE 皮疹1级，CTCAE 肝损2级（AST、ALT升高），均为化疗相关不良反应（CTCAE），没有免疫治疗相关不良反应（irAE）发生。

2个疗程NACI后影像学评估达到iPR（图3）。

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图3. NACI 2疗程后影像学评估

2020-2复查PET-CT提示（图4），膀胱癌综合治疗后，双侧输尿管入膀胱处FDG代谢增高，考虑肿瘤活性残留可能，较前次检查（2019-10-24）膀胱壁病灶明显缩小，右侧髂血管旁转移淋巴结体积减小、FDG代谢减低，原左侧髂血管旁淋巴结基本消失。

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图4. NACI 4疗程后影像学评估

l MDT Panel 第二次

核医学科：结合NACI前后PET-CT检查结果，患者达到影像学PR（ycT1N1M0）。

泌尿科：NACI 4疗程后达到部分缓解，可行标准全膀胱根治性切除+扩大淋巴结清扫术（RARC+ePLND）。考虑复发风险较高，尿流改道建议行回肠通道术（Bricker）。

肿瘤科：目前影像学评估达到PR，待术后病理结果决定辅助治疗决策。

放疗科：同上，术后根据病理情况，决定是否辅助放疗。

患者于2020-3行达芬奇机器人辅助下全膀胱根治性切除+扩大淋巴结清扫术+回肠通道术RARC+ePLND+Bricker，过程顺利。术后病理：全膀胱未见肿瘤组织残留，可见纤维组织增生、慢性炎，符合治疗后反应；右髂外动脉旁淋巴结（2/7）见癌转移；骶前淋巴结（0/5）、腹主动脉旁淋巴结（0/4）、左髂外动脉旁淋巴结（0/10）、右髂内动脉旁淋巴结（0/3）、左髂血管闭孔旁淋巴结（0/6）、左髂内动脉旁淋巴结（0/6）均阴性。剥离面、尿道切缘、前列腺、左右输精管精囊腺、尿道两侧切缘、 左/右输尿管残端、尿道残端均阴性。

病理分期：ypT0N2M0。

l MDT Panel 第三次

泌尿科：患者术后病理分期为ypT0N2M0，考虑NACI有效，建议辅助治疗，并密切随访。

肿瘤科：同意辅助化疗，可选辅助免疫治疗，建议序贯治疗。

放疗科：考虑R0切除，暂无辅助放疗指证。

2020-4开始GC方案辅助化疗2疗程，2020-6复查影像（-）。2020-6开始PD-1辅助免疫治疗，2022-2复查影像学（-）。患者目前累计DFS 23个月。

点评

这是一例初诊为局部进展期MIBC（cT4aN2M0）患者，存在区域淋巴结转移、合并原位癌、侵犯神经束等高危因素。

对于区域淋巴结转移（cN1~3）患者，已有研究证实，新辅助和辅助化疗+根治性切除的预后显著优于单纯手术或单纯化疗（5年OS率：31%、26%、19%、14%）[1]。近年来，国内外有不少尿路上皮癌新辅助免疫治疗的探索。

尽管GC方案仍是当前尿路上皮癌新辅助治疗的标准方案，但患者基因检测结果显示为DDR突变阳性、基底型、高TMB，提示为免疫治疗敏感人群。该病例的NACI决策过程体现了精准治疗的模式：

（1）Basal基底型肿瘤是一种对免疫治疗更敏感的亚型[3]，仁济医院研究显示，基底型在中国人群中占比约为25%，预后较差，中位RFS和OS分别为18.5个月和30.4个月[4-5]。

（2）DDR突变在尿路上皮癌中也较常见，此型突变患者与铂类化疗敏感相关，并且与免疫检查点抑制剂反应相关[6]。

（3）高TMB也被认为是免疫治疗敏感的生物标志物，仁济医院、北京大学肿瘤医院牵头的POLARIS-03研究结果表明，相较于低TMB患者，高TMB的mUC患者可以从免疫治疗中获得更长的PFS（12.9 vs 1.8个月，HR 0.48）和OS（NR vs 10.0个月，HR 0.53）[7]。

该例患者在接受NACI、手术、辅助治疗等综合治疗后，目前无病生存已近2年。如果辅助治疗后发生进展应如何进一步选择治疗方案，检测Trop-2、Nectin-4、FGFR3等其他靶点的检测将有助于指导治疗。

这位患者在仁济泌尿MDT多学科团队协作下，患者在生物标志物指导下，通过术前新辅助治疗、手术根治性切除、术后辅助治疗等综合治疗获得23个月DFS，取得了长期无病生存，是泌尿系肿瘤综合治疗的受益者。

参考文献：

[1]Galsky MD, Stensland K, Sfakianos JP, et al. Comparative Effectiveness of Treatment Strategies for Bladder Cancer With Clinical Evidence of Regional Lymph Node Involvement. J Clin Oncol. 2016;34(22):2627-2635. doi:10.1200/JCO.2016.67.5033

[2]Ruiyun Zhang, et al.Longitudinal personalized urinary tumor DNA analysis in muscle-invasive bladder cancer from the neoadjuvant immunotherapy trial RJBLC-I2N003. ASCO-GU 2022, abstract 552

[3]Robertson AG, Kim J, Al-Ahmadie H, et al. Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer [published correction appears in Cell. 2018 Aug 9;174(4):1033]. Cell. 2017;171(3):540-556.e25. doi:10.1016/j.cell.2017.09.007

[4]EAU Poster 2017

[5]EAU Poster 2019

[6]  Teo MY, Seier K, Ostrovnaya I, et al. Alterations in DNA Damage Response and Repair Genes as Potential Marker of Clinical Benefit From PD-1/PD-L1 Blockade in Advanced Urothelial Cancers. J Clin Oncol. 2018;36(17):1685-1694. doi:10.1200/JCO.2017.75.7740

[7]Xinan Sheng, Haige Chen, Bin Hu, et al.Recombinant humanized Anti-PD-1 monoclonal antibody toripalimab in patients with metastatic urothelial carcinoma (POLARIS-03 study): Two-year survival update and biomarker analysis.ASCO-GU 2022,abstract 508