Science:非阿片类药物镇痛发展的里程碑发现新镇痛物质

Science: 非阿片类药物镇痛发展的里程碑 发现新镇痛物质

比阿片类药物更好：减轻疼痛，没有副作用和上瘾

科学家们已经确定了与阿片类药物具有相似止痛作用的新物质，但没有呼吸抑制和成瘾等负面影

响。它们不是激活阿片受体，而是通过刺激肾上腺素受体起作用。这是由德国纽伦堡弗里德里希-

亚历山大大学（Friedrich-Alexander-Universität, FAU）药物化学系主任领导的国际研究团队

进行的研究的结果。他们的发现是非阿片类药物镇痛发展的里程碑，最近发表在著名的科学杂志

《科学》（Science）上。

阿片类药物会导致成瘾，新物质不会

虽然阿片类药物是许多遭受剧烈疼痛的患者的福音，但它们也有严重的副作用。阿片类药物，尤

其是吗啡，会引起恶心、头晕和便秘。它们还会导致呼吸减慢，甚至导致呼吸衰竭。此外，阿片

类药物会上瘾——例如，在米国，很大比例的毒品问题是由止痛药引起的。

世界各地的研究人员都在寻找替代镇痛剂（缓解疼痛的药物），以解决阿片类药物的不良医疗和

社会影响。

Gmeiner 指出；我们特别关注与药物对接的受体的分子结构。只有在原子水平上了解这些，我们

才能开发出有效和安全的活性物质。

Gmeiner 教授与一个国际科学家团队合作，在 2016 年发现了一种与已知阿片受体结合的活性物

质，尽管它与阿片类药物没有化学相似性，但它可以提供与吗啡相同的镇痛效果。

新方法：肾上腺素受体代替阿片受体

Gmeiner 目前正在研究一项似乎非常有前途的研究，许多非阿片类受体参与了疼痛处理过程，但

只有一小部分此类替代品被验证用于治疗。

Gmeiner 和来自德国埃尔兰根(Erlangen, 纽伦堡的姊妹城市，位于巴伐利亚北部)、中国、加拿

大和米国的一组研究人员现在将注意力转向了一种负责结合肾上腺素的新受体——Alpha（阿尔法

）2A 肾上腺素能受体。已经有一些针对这种受体的镇痛药，例如溴莫尼定、可乐定和右美托咪定

。

Gmeiner指出：右美托咪定可以减轻疼痛，但具有很强的镇静作用，这意味着它的使用仅限于医院

环境中的重症监护，不适合更广泛的患者群体。

该研究联盟的目的是找到一种化合物，它可以激活中枢神经系统中的受体，而不会产生镇静作用

。在一个包含超过 3 亿个不同且易于访问的分子的虚拟库中，研究人员寻找与受体物理匹配但与

已知药物化学无关的化合物。

在一系列复杂的虚拟对接模拟之后，选择了大约 50 个分子进行合成和测试，其中两个达到了预

期的标准。它们具有良好的结合特性，仅激活某些蛋白质亚型，因此是一组非常有选择性的细胞

信号通路，而右美托咪定对更广泛的蛋白质有反应。

在动物模型中无需镇静即可缓解疼痛

通过进一步优化已识别的分子，使用了极高分辨率的低温电子显微镜成像，研究人员能够合成在

大脑中产生高浓度的激动剂，并在动物模型的研究中有效地减少疼痛感。

Gmeiner 指出：各种测试证实，与受体对接是产生镇痛作用的原因。我们特别高兴的是，没有一

种新化合物能引起镇静作用，即使是在比缓解疼痛所需的剂量高得多的情况下也是如此。

镇痛特性和镇静作用的成功分离是非阿片类止痛药开发的一个重要里程碑。尤其值得注意的是，

新发现的激动剂相对容易制造和给患者口服。

然而，Gmeiner 教授不得不打消在人类医学中快速广泛应用的希望，因为“我们目前还在讨论基

础研究。药物的开发受到严格的控制，除了大量的资金外，还需要很长时间。然而，这些结果仍

然让我们非常乐观。”

附：

1. 新发现的α2AAR 激动剂具有镇痛无镇静作用。

超过 3.01 亿个分子与激活的α2BAR 对接。实验测试确定了具有不同化学支架的α2AAR 激动剂

。‘9087-α2AAR 配合物的实验结构与计算预测的结果吻合较好。与右美托咪定 (DEX)(右下) 不

同，新发现的激动剂在不镇静的情况下对体内神经性疼痛模型有效 (右上)。Gi1 活化 EC50 (纳

摩尔)和 Emax (百分比) 值显示。氨基酸残基的单字母缩写如下: D, Asp; F, Phe; I, Ile; S, 

Ser; V, Val; 和 Y, Tyr. ns, 非显著性 (not significant); *P < 0.05; ****P < 0.0001; 

SNI，没有神经损伤。 

2. “鸦 片”与“阿片类药物”

尽管这些术语经常互换使用，但它们是不同的：鸦 片制剂是指天然阿片类药物，例如海洛因、吗

啡和可待因。阿片类药物是指所有天然、半合成和合成的阿片类药物。

3. 激动剂是一种与细胞内或细胞表面的受体结合的药物或物质，其作用与通常与受体结合的物质

相同。

4.作者名单中来自中国单位的作者：

该研究论文四位并列第一作者中第 2 位：Jun Xu（徐俊，音译）

香港中文大学生命与健康科学学院科比尔卡（Kobilka）创新药物发现研究所，广东深圳518172

美国斯坦福大学医学院分子与细胞生理学系。

该论文第 16 作者：Geng Chen（陈耕，音译）

香港中文大学生命与健康科学学院科比尔卡创新药物发现研究所，广东深圳518172

该论文第 17 作者：Zheng Liu（刘正，音译）

香港中文大学生命与健康科学学院科比尔卡创新药物发现研究所，广东深圳518172

该论文五位通讯作者第 2 位：Yang Du（杜杨，音译）

香港中文大学生命与健康科学学院科比尔卡创新药物发现研究所，广东深圳518172

5. 基金信息

米国国立卫生研究院:R35GM122481

米国国立卫生研究院:R01GM133836

米国国立卫生研究院:美国R35 NS097306

米国国立卫生研究院:R35GM122481

米国国立卫生研究院:R01GM133836

米国国立卫生研究院:美国R35 NS097306

米国国家精神卫生研究所:HHSN-271-2018-00023-C

中国深圳市科学技术和创新委员会:JCYJ20200109150019113

中国深圳市科学技术和创新委员会:JCYJ20200109150019113

中国深圳市重点实验室:ZDSYS20190902093417963

中国深圳市重点实验室项目:ZDSYS20190902093417963

德国 Forschungsgemeinschaft: GRK 1910

德国 Forschungsgemeinschaft: GRK 1910

加拿大卫生研究所:FN-148431

加拿大卫生研究所:FN-148431

米国国防高级研究计划局:HR0011-19-2-0020

米国国防高级研究计划局:HR0011-19-2-0020

6. 香港中文大学（深圳）科比尔卡创新药物开发研究院

政府批建科研平台。

科比尔卡创新药物开发研究院（KIIDD）与瓦谢尔计算生物研究院（AWI）是香港中文大学（深圳

）组建的首批诺贝尔奖科学家实验室。两个诺奖研究院的成立是大学建设成为全球一流研究型大

学的重要里程碑之一。

研究院建设以来，已经吸引了一批青年才俊，建立了全面展开结构生物学相关研究的核心团队。

布莱恩·科比尔卡教授（Prof. Brian K. KOBILKA, 2012年因G蛋白偶联受体的研究工作获得诺贝

尔化学奖）担任创新药物开发研究院的高级顾问。生命与健康科学学院院长、校长讲座教授叶德

全负责研究院的日常工作及膜蛋白和创新药物的研究与开发。