重症肌无力的治疗

    2016年8月，NEJM的一项研究证实了胸腺切除术在重症肌无力管理中的地位。此后来自挪威的学者于NEJM上跟进了综述，对重症肌无力的临床变异型及治疗要点进行了介绍。本文将对疾病治疗部分进行整理。

药物治疗

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药物对症疗法
重症肌无力的所有亚型对乙酰胆碱酯酶抑制剂均有反应。其中，溴吡斯的明是重症肌无力所有亚型症状治疗的首选药物。新斯的明和安贝氯铵也是乙酰胆碱酯酶抑制剂，但在大多数患者中效价低于溴吡斯的明。

溴吡斯的明的剂量通常是基于对肌肉力量的影响以及剂量依赖性副作用的情况而决定的。副作用最常累及的部位是胃肠道，典型的症状包括腹泻、腹痛或痉挛、腹胀、恶心、唾液分泌增加，以及尿频尿急和出汗增多。多数患者可以自行调整药物剂量，并且每天的剂量都有可能变化。溴吡斯的明的效果可在几年内维持不变。

与其他亚组相比，肌肉特异性激酶抗体阳性重症肌无力通常对药物对症疗法反应较差。青少年重症肌无力患者通常对溴吡斯的明具有良好的反应。对于病情较轻和接近完全缓解的患者，推荐药物对症疗法，不推荐使用其他药物治疗。

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免疫抑制治疗

绝大多数重症肌无力患者需要接受免疫抑制治疗，以满足全身或接近全身功能的维持需求，达到高质量生活的治疗目标。对于单独使用对症和支持治疗但没有获得满意疗效的患者，均应给予免疫抑制治疗。

专家共识和来自有限对照试验的数据支持使用泼尼松或泼尼松龙联合硫唑嘌呤作为一线治疗。泼尼松和泼尼松龙被视为同样有效。临床上为了减少糖皮质激素的副作用常常隔日给药，这种给药方式不会导致症状波动，但副作用减轻的证据较弱。剂量通常逐渐增加（最大剂量为隔日60～80mg），以避免初始用药的症状恶化。当患者的症状已经可以得到稳定的控制，以及为了进一步改善症状加入了其他治疗方案，激素应当缓慢减量至最低有效水平，通常为隔日10～40mg。

眼肌型重症肌无力的治疗目标是防止疾病的全身化。回顾性和观察性研究显著表明，泼尼松龙单一疗法可以降低这种风险。因此许多专家推荐，对于具有持续症状和危险因素（如乙酰胆碱受体抗体阳性，胸腺增大或神经生理学检查结果显示眼肌以外部位受累）的眼肌型重症肌无力患者，应给予低剂量糖皮质激素治疗。

对于多数患者，在泼尼松龙中加入硫唑嘌呤，可以提供比泼尼松龙单一治疗更好的功能结果，副作用也更少。如果糖皮质激素应用存在禁忌，或者患者拒绝，可以单独给予硫唑嘌呤，推荐剂量为2～3mg/kg。

如果可行，患者在治疗前应接受硫嘌呤甲基转移酶活性检测，低活性会增加硫唑嘌呤副作用的风险。普通人群中只有0.3%不存在酶活性，而低酶活性的群体达10%。无硫嘌呤甲基转移酶活性的患者不推荐使用硫唑嘌呤，在低活性的患者中应谨慎使用，并且只能以低剂量使用。硫唑嘌呤对症状的影响通常需要几个月的时间，在此期间患者还需要接受其他免疫抑制药物治疗。所有患者长期用药安全性均良好，包括年轻患者。

在两项短期前瞻性研究中，霉酚酸酯的额外益处尚未得到证实，研究具有方法学的局限性；不过，大多数指南推荐使用霉酚酸酯治疗轻中度重症肌无力。甲氨蝶呤、环孢菌素和他克莫司是可用做替代的二线免疫抑制药物，这些药物的作用可能与硫唑嘌呤类似。

利妥昔单抗是一种潜在有效的治疗方法。小型病例系列证据表明，在对泼尼松龙和硫唑嘌呤反应不佳的重症肌无力患者中，使用利妥昔单抗后有2/3患者出现了显著改善。肌肉特异性激酶抗体相关的重症肌无力对利妥昔单抗反应尤其显著。

不过，最近颁布的重症肌无力管理指南尚未就利妥昔单抗的作用问题达成共识。目前尚未确定推荐的诱导剂量。如果患者的症状在数月后复发，应进行重复治疗。需要注意，利妥昔单抗还有引发自身免疫性疾病和JC病毒相关性进行性多灶性白质脑病的风险。

3
药物治疗小结


胸腺切除术
对于重症肌无力伴发胸腺瘤的患者，应进行胸腺切除术以去除肿瘤。目前已有研究报道了该亚组患者接受手术治疗后的获益，同时对于没有胸腺瘤的早期重症肌无力患者，研究同样报道了胸腺切除术的益处。许多研究比较了接受胸腺切除术与没有接受胸腺切除术的患者预后，几乎所有的研究都显示胸腺切除术组具有更好的结果。

在重症肌无力患者中，胸腺对于诱导乙酰胆碱受体抗体的产生具有关键作用。手术需要去除所有胸腺组织，包括埋在纵膈脂肪中的组织。视频和机器人协助的方法可以使手术创伤最小化，是多数患者的优选，并且只要所有组织被移除，即可提供与传统开胸手术相同的获益。

指南和共识声明建议，对于早发型重症肌无力患者，应当早期进行胸腺切除术，此类患者常有胸腺增生。儿童患者同样需要考虑。大多数晚发型疾病患者胸腺是萎缩的，但在晚发型的亚组患者中，年轻患者可发生胸腺增生。对于症状发生于50至65岁的乙酰胆碱受体抗体阳性全身型重症肌无力的患者，同样应考虑胸腺切除术，特别是当生物标志物与早发型疾病相似时。

目前的证据尚不支持肌肉特异性激酶抗体阳性和LRP4抗体阳性患者接受胸腺切除术。此外，对于眼肌型重症肌无力患者，由于没有足够的证据表明手术可以预防全身化或缓解症状，所以也不推荐。不过也有人认为，对于具有乙酰胆碱受体抗体，以及神经生理学检查显示具有全身性进展风险的眼肌型重症肌无力患者，当药物治疗失败时，应考虑进行胸腺切除术。

对于所有肌肉抗体测试均为阴性的患者，通常不推荐使用胸腺切除术。然而，可能有一些患者具有常规检测未检出的乙酰胆碱受体抗体。因此，对于肌肉抗体检测结果为阴性，且具有与早发型患者相似的生物标志物的全身型患者，如果疾病不能对免疫抑制药物做出反应，则可以考虑胸腺切除术。

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重症肌无力危象
对于肌肉无力症状恶化，需要插管或无创通气治疗的患者，应接受速效免疫抑制剂治疗和重症监护。对于症状恶化迅速，可能出现肌无力危象的患者，同样需要类似的干预措施。决定将患者收入重症监护室的门槛应当设定得低一些，全身无力加重、呼吸及心脏功能障碍、严重感染和其他共患病都是需要考虑在内的相关因素；由于肌无力的恶化可能非常迅速且意想不到，因此诸如肺活量和血气分析等措施的价值是有限的。

静脉注射免疫球蛋白和血浆置换在治疗重症肌无力方面同样有效，二者的取舍取决于患者个人因素、医疗机构的经验和可用性等。通常认为静脉注射免疫球蛋白使用更方便，副作用也较少。

一名患者可能对某种治疗方案有反应，但另一种方案便反应不佳。治疗的效果可能限于几个月内，因此应与长期免疫抑制治疗相结合。在一些患者中，治疗反应可能出现延迟。只要患者需要诱导症状缓解，便应当维持强有效的免疫抑制治疗和重症监护措施。需要呼吸支持的肌无力危象在重症肌无力患者中是罕见的，在肌无力危象期间患者的死亡率也较低。


支持治疗与管理
应针对重症肌无力个体患者的情况，为其推荐体力活动和适度的中低强度系统训练。应避免体重超重。辅助装置可对眼部症状有一定帮助。

如果可能的话，在重症肌无力患者中应避免使用肌肉松弛剂、青霉胺和一些抗生素（氟喹诺酮类、大环内酯类和氨基糖苷类）。他汀类药物可以诱发和加重重症肌无力，但如果需要他汀类药物治疗，重症肌无力不应被视为禁忌证，重症肌无力患者的他汀类药物治疗适应证与未患有重症肌无力患者的适应证相同。如果需要引入一种新药物，对肢体无力的症状保持警觉是很重要的，这种方法要优于完全禁止新药的使用。

由于膈肌和肋间肌肉无力引起的呼吸功能不全是重症肌无力患者的主要威胁，因此在患者接受手术时（包括胸腺切除术），应特别注意呼吸功能。对共患病进行治疗也是重症肌无力管理的重要组成部分。这对于具有多种共患病的老年患者来说可能尤其是一项挑战。

对于妊娠患者，口服溴吡斯的明和泼尼松/泼尼松龙是安全的。目前的信息表明，硫唑嘌呤和环孢菌素治疗也是安全的。霉酚酸酯和甲氨蝶呤由于具有致畸风险而禁止使用。建议妇女在完成利妥昔单抗治疗后1年内避免妊娠。静脉注射免疫球蛋白和血浆置换可用于妊娠期间症状恶化的治疗。应当鼓励患者哺乳。需要注意，由于抗乙酰胆碱受体、肌肉特异性激酶、LRP4抗体IgG可经过胎盘转移，有15%的新生儿会出现瞬时新生儿肌无力。

医脉通编译自：NilsE.Gilhus.MyastheniaGravis.NEnglJMed2016;375:2570-81.



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