乳腺癌的靶向治疗

乳腺癌的靶向治疗
安徽医科大学第一附属医院(绩溪路)乳腺外科
王劲医生2015-12-20 发表于： 爱心诊室
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乳腺癌HER2靶向治疗现状及问题

曲妥珠单抗引入临床实践，使得HER2阳性乳腺癌患者的治疗状况有了显著改观。不过，关于该药的合理应用方面有些长期未能解决的问题，如肿瘤较小、或低危病变中该如何应用，老年患者应用该药的心脏安全性，疗程的问题。此外，HER2阳性乳腺癌的相关药物也持续改进中，比如新型高效HER2治疗如帕妥珠单抗及曲妥珠单抗-emtansine（T-DM1）的引入。
有鉴于此，意大利乌迪内大学Puglisi教授等撰写了相关综述，文章发表在2015年10月的Critical Reviews in Oncology/Hematology。该综述对早期及进展期HER2阳性乳腺癌治疗观点方面的最新证据进行了总结，并对这类患者的研究及治疗做了进一步展望。“肿瘤资讯”为大家编译介绍如下：
简介
乳腺癌是女性中最常见的癌，位居女性癌症死亡原因第二位。早已证实乳腺癌细胞中膜表面酪氨酸激酶受体HER2过表达是重要的负性预后因素。20％-25%的病例可见其过表达，且可在基因扩增（通过荧光原位杂交）及蛋白表达（通过免疫组织化学）层面检测出来。
针对HER2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗引入临床实践，HER2过表达型乳腺癌患者的预后有了可观的改善。临床研究已经表明HER2阳性患者的辅助化疗方案中加入曲妥珠单抗，则无复发生存（RFS）及总生存（OS）有显著改善；如将此作为初治综合治疗，则病理学完全缓解（pCR）率有所增加，且即使存在转移性病变，患者的总生存也有改善。
不过，仍有些尚未解决的问题，如治疗过程中HER2靶向的最佳用法、适合的生物学亚型等也还在研究中。
HER2靶向治疗为主的综合治疗
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患者的筛选及pCR与长期预后间的关系
某些随机临床研究和meta分析比较了HER2靶向治疗作为新辅助治疗和初治综合治疗时患者的无病生存（DFS）及OS，发现可手术乳腺癌患者中二者差别不大，因此该类患者中可以考虑将初治综合治疗作为常规治疗方案。一般说来，适合进行辅助性综合治疗的所有患者均可考虑加入HER2靶向治疗进行初治综合治疗，以期达到减小手术范围的目的。HER2阳性患者的治疗中，初治综合治疗的主要适用者是达pCR可能性大的患者，比如那些增殖指数高、肿瘤级别高的患者。此外，不适合手术及炎性乳腺癌者，应推荐进行新辅助综合治疗（NST）。
pCR可作为新辅助治疗临床试验的主要终点，但迄今为止尚无统一的定义。关于pCR至少提出过四种不同的定义：双乳及腋窝无残余病灶，仅双乳无残余病灶，乳腺内存在、或不存在残余原位病变。大部分研究均表明，达pCR的患者相比未达pCR者来说DFS、长期预后等更好一些。pCR应用最严苛的定义时（ypT0 ypN0），达pCR者相比未达pCR者来说DFS优势比最低，且随着pCR定义的放宽、优势比逐渐增加。因此，临床研究中需对pCR进行严格标准定义。
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疗效预测及预测因素
治疗期间疗效可用作pCR的预测因素、或长期预后的预测因素。此外，也可帮助筛选出该进行手术治疗的患者、或选择出该对综合治疗方案进行调整的患者。对初治综合治疗进行早期或中期疗效评估意义重大，因为有助于对个体肿瘤化疗敏感性的掌握、了解手术时达pCR的可能性。对于不太可能自进一步治疗而获益的患者来说，肿瘤化疗效果早期评估对于避免不必要的毒性是很关键的。
新辅助化疗疗效一般是通过临床、X线和/或超声检查来检测肿瘤大小的改变进行评估。最近的临床试验中也有应用MRI及PET/CT者。文献数据表明大部分研究是在初治综合治疗1-2个周期后进行动态增强（DCE）MRI检查并与治疗前的结果进行对比。根据文献中阐述的结论看，用一维数据、或二维数据测定肿瘤大小的研究中对pCR预测的敏感性/特异性差距不大，但用三维数据、定量动态对比测定、交换率常数、造影剂早期吸收来预测pCR时则敏感性/特异性增加。由于初治综合治疗期间首轮化疗后代谢活性改变可预测最终缓解，因此可进行PET/CT检查。最近一项研究表明首轮化疗后最大标准摄取值（SUVmax）≤2.0是pCR的最强预测因素；多参数分析表明，肿瘤SUVmax≤2.0预测pCR的优势比为14.3（p=0.004），阴性预测值及阳性预测值均为76%。
当前也在努力寻找相关临床特征如体重指数、年龄以及生化指标来预测初治综合治疗患者疗效或术后达pCR的可能性。目前，初治综合治疗疗效较差者一般为浸润性小叶癌。相反，紫杉烷类或蒽环类为主初治综合治疗最重要的疗效预测标志是高增殖指数及激素受体阴性，而HER2阳性与含曲妥珠单抗方案新辅助治疗pCR率和有效率较高相关。因此，目前的证据表明确定临床疗效及pCR可能性高低时有意义的是多个生物学指标、而不是单一指标。此外，最近的基因表达谱研究表明不同乳腺癌亚型中初治综合治疗达pCR相关的过程及通路是不同的。
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初治综合治疗联合HER2靶向治疗
HER2阳性乳腺癌中，曲妥珠单抗联合初治综合治疗会取得较好的长期预后、且长期毒性较低。MD Anderson癌症中心此前进行的研究中，对含曲妥珠单抗的方案及单独化疗方案进行了比较，前者的pCR率为67%、而后者仅为25%，所以试验早早就终止了。根据NOAH研究的结果，欧洲药品管理局（EMA）批准将曲妥珠单抗的适应症扩充至纳入如下情况：局部进展期及炎性HER2阳性乳腺癌、或肿瘤直径＞2cm时，曲妥珠单抗联合新辅助化疗，其后应用曲妥珠单抗单药辅助治疗。
曲妥珠单抗用于新辅助化疗所取得的卓越成功，促使研究者进行了几个包括或不包括曲妥珠单抗在内的新型HER2靶向制剂评估试验。这类研究中，联合化疗时用拉帕替尼代替曲妥珠单抗则pCR率稍增高。不过，尽管NeoALTTO试验中发现曲妥珠单抗及拉帕替尼联合化疗会比单用抗HER2治疗的pCR率高，但NSABP B-41试验中却未达到有显著意义的程度。随机II期的CHERLOB试验中进行了相同方案的双重逐级HER2抑制，证实了拉帕替尼与曲妥珠单抗联用时的潜在作用。
曲妥珠单抗联合单克隆抗体帕妥珠单抗可以起到联合同步阻断的作用。NeoSphere试验中，联合应用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及多西紫杉醇相比仅用曲妥珠单抗加多西紫杉醇来说，pCR率显著升高，耐受性方面无显著差异。此外，TRYPHAENA随机试验表明曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合标准新辅助化疗时无需过度担心心脏安全性，且在无蒽环类药物的情况下pCR率可达66%以上。这些结果促使欧洲药品管理局批准了将帕妥珠单抗作为HER2阳性早期乳腺癌的初治综合治疗方案。
针对HER2的辅助治疗
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心脏安全性及辅助治疗最佳时间方面的新观点
尽管曲妥珠单抗辅助治疗的效果令人振奋，但心脏毒性方面仍是一个值得关注的问题。心脏毒性的表现比较宽泛，可出现无症状性心脏射血分数降低、直至症状性充血性心力衰竭，甚至导致心源性死亡。关于心脏毒性方面尚无广泛接受的准确定义，这也限制了曲妥珠单抗辅助治疗大型随机试验中对心脏不良事件意义的探讨及交叉比较。
已知曲妥珠单抗所致心脏毒性一般是迅速恢复的，但与此相反的是BCIRG006试验表明33%的病例中左室射血分数降低10%以上会持续至少4年。这些数据突显了辅助治疗时根据长期心脏耐受性来平衡蒽环类与曲妥珠单抗联合应用的重要意义。
过去几十年里，为尽可能减轻心脏毒性，因此广泛采取的是辅助治疗中缩短曲妥珠单抗应用时间的方案。最近多项试验对曲妥珠单抗不同疗程进行了研究，目前尚无坚实结论。
总之，如近期的Cochrane综述所说，曲妥珠单抗辅助治疗带来的生存获益可能会因心脏风险而部分抵消。因此对于低危型乳腺癌女性或者心血管风险较高的女性来说，应慎重考虑进行12个月的曲妥珠单抗治疗。
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老年患者的曲妥珠单抗辅助治疗
目前老年患者应用曲妥珠单抗辅助治疗效果及安全性方面的数据有限。评估曲妥珠单抗辅助应用的多项试验中，受试者的年龄要比日常工作实践中患者年龄低的多。这类试验中老年患者的代表性不足阻碍了将结论推广至临床实践，因为实际工作中遇到的患者近半数为老年人。
少数回顾性研究已经对老年患者曲妥珠单抗效果及安全性方面尝试着进行了评估，但样本量较小限制了结果的意义。
总之，HER2阳性老年乳腺癌患者相比年轻患者来说，传统辅助化疗方案加入曲妥珠单抗后会有相同获益。不过，鉴于前瞻性研究对于心脏安全性方面尚无坚实结论，因此应慎重评估老年患者的心血管风险，并在曲妥珠单抗辅助治疗期间密切监测。
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T1a/b N0期肿瘤的曲妥珠单抗辅助治疗
乳腺肿瘤中HER2扩增或过表达是OS及乳腺相关死亡的重要预测因素。HER2阳性肿瘤一般分化较低、增殖指数高、且无雌激素和/或孕激素受体表达。随着筛查方案的改善，＜1cm肿瘤的检出率显著升高。肿瘤较小且淋巴结阴性的亚组中，HER2阳性似乎对于术后生存及乳腺癌相关死亡意义重大。近千例T1a/b期肿瘤患者的数据分析表明，HER2阳性患者相比HER2阴性者来说5年RFS显著较低，HER2阳性患者的复发率是激素受体阳性患者的5.09倍。值得注意的是，预后较差与激素受体状态无关。相比激素受体阳性及三阴乳腺癌患者来说，HER2阳性患者的5年RFS更差。多参数分析发现与复发有关的因素为年龄较轻、确诊时为进展期病变、未进行内分泌治疗及曲妥珠单抗治疗。加用曲妥珠单抗后的获益与淋巴结状态及激素受体表达状态无关。
遗憾的是，由于T1a/b期乳腺癌患者预后较好，因此乳腺癌辅助治疗研究大部分都排除了这类患者，关于这方面治疗的数据较少。回顾性评估小肿瘤中曲妥珠单抗辅助治疗获益方面，2013年圣弗朗西斯科乳腺癌学术会议上发表了非随机前瞻性紫杉醇加曲妥珠单抗辅助治疗试验结果，研究者认为紫杉醇加曲妥珠单抗可被视为大部分HER2阳性I期乳腺癌患者的合理方案。
根据上述证据，美国国立综合癌症网络（NCCN）及德国AGO乳腺癌指南已经更新了其治疗建议，提出对于T1b期患者可以考虑曲妥珠单抗为主的辅助治疗、尤其是激素受体阴性患者。对于淋巴结阴性、HER2阳性的T1a期患者则未提供建议，临床需根据具体病例来确定治疗方案。
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曲妥珠单抗及妊娠
诊断为恶性肿瘤后仍旧妊娠已经不是天方夜谭。化疗对胎儿发育的影响已经众所周知，但妊娠期间应用曲妥珠单抗方面仅有少数几例报道。应用曲妥珠单抗与羊水过少及羊水过少序列征有关，可能是胚胎肾脏存在HER2蛋白所致，因为这会影响羊水动力学及胎儿肾脏功能。曲妥珠单抗治疗女性中也曾报道过新生儿肺发育不全、骨骼异常及新生儿死亡。
这方面的研究大部分都未能得出坚实结论，但一般认为应用曲妥珠单抗者自发流产的比例较高。鉴于尚无坚实证据说明应用曲妥珠单抗女性无任何不良作用，因此有怀孕可能的女性应避免妊娠并积极采取避孕措施。
转移性乳腺癌患者中针对HER2的靶向治疗
HER2阳性转移性乳腺癌的治疗局面发展迅速。过去几十年里，HER2阳性转移性乳腺癌中多考虑一线应用曲妥珠单抗加紫杉烷类（紫杉醇或多西紫杉醇）或长春瑞滨作为效果最好的治疗方案。曲妥珠单抗为主的一线治疗后出现疾病进展，临床工作中可以考虑继续用拉帕替尼或曲妥珠单抗进行HER2阻断、并加用卡培他滨。
绝经后女性中，无化疗的治疗方案已经成功用于内分泌治疗高度敏感、无生命危险和/或疾病进展缓慢的HER2阳性及激素受体阳性转移性乳腺癌一线治疗。曲妥珠单抗加阿那曲唑的无化疗一线方案相比单用阿那曲唑来说，PFS（中位时间分别为5个月、2个月）及有效率（分别为20%、7%）显著增加。拉帕替尼加来曲唑也具有类似效果（PFS中位数分别为8个月、3个月；临床获益率分别为48%、29%）。这两项随机试验中，患者此前都未应用过曲妥珠单抗。
2012年起随着CLEOPATRA、EMILIA、TH3RESA试验结果的公布，HER2阳性转移性乳腺癌的治疗方案有所变化，详见图1。


图1.HER2阳性转移性乳腺癌1-4线治疗方案
由于HER2阳性转移性乳腺癌患者一线和二线治疗的确有效，因此目前肿瘤科医生在面对二线HER2靶向治疗后病变进展的患者时就踌躇难定。当前关于这方面的前瞻性数据不多：EGF104900试验中，已经多次治疗过的患者中（此前平均经过三种方案的曲妥珠单抗治疗）拉帕替尼加曲妥珠单抗联用相比单用拉帕替尼来说OS有所改善，优势比为0.74，联合用药组1年OS为56%，单用拉帕替尼组为41%。探索性分析表明联用上述两种抗HER2药物对于激素受体阴性、或经不满四种方案曲妥珠单抗治疗患者来说尤其有益。不过，欧洲并未批准拉帕替尼加曲妥珠单抗联用，因此目前工作中曲妥珠单抗加他莫昔芬、或拉帕替尼加卡培他滨治疗后病变仍进展的患者仍是试验性应用曲妥珠单抗加另一种化疗药，但这一用法的证据支持仅来自回顾性分析。
HER2阳性乳腺癌患者高度敏感的蒽环类药物多用于辅助治疗，但初诊即为转移性乳腺癌、此前未经辅助或新辅助化疗的患者一线应用含蒽环类方案治疗可能也是可以的。不过，确诊即为IV期乳腺癌的患者中这类药物的作用尚不完全明确。
一线化疗方案中加入曲妥珠单抗，预期5年OS增加了10.2%（从13.2%升至23.4%）。目前对于有效患者继续应用曲妥珠单抗直至病变进展这一做法，是根据关键性临床试验（pivotal trials）的方案制定的，且长期曲妥珠单抗治疗也并未表现出心脏毒性增加。对两个机构、曲妥珠单抗应用时间不同但患者均达完全缓解的数据进行回顾性分析，结果表明持续应用5年、相比仅用两年来说持续完全有效的比例较高（分别为11%、6%），尤其是激素受体阴性及肝转移者。未报告远期心脏毒性，但患者数量较少、所以无法得出非特殊人群长期应用曲妥珠单抗心脏安全性方面的任何确定性结论。
总之，HER2阳性转移性乳腺癌近期的一线及二线方案试验得出较好结论之后，已经对这方面的最佳治疗方案进行了重新审视。对于病变出现三次进展的患者仍适合进行积极治疗，可将其纳入临床试验；另外，曲妥珠单抗与非交叉耐药的化疗药联合、或与蒽环类药物单药联合再次尝试，也是可以考虑的。
未来展望
HER2靶向治疗的持续优化，使得我们对曲妥珠单抗及其他较新型抗HER2制剂有了进一步了解。对于T1b期患者来说，目前的NCCN和AGO指南均建议应用曲妥珠单抗为主的辅助化疗，但T1a期患者的最佳辅助治疗方案仍有待进一步明确；且患者也应了解有复发的可能性、HER2靶向治疗的作用、治疗期间可能的不良作用。曲妥珠单抗辅助治疗虽有OS获益、但应注意心脏风险，尤其是对于低风险乳腺癌患者来说更是如此。同样的，为存在其他心血管风险、曲妥珠单抗相关心脏事件发生率较高的老年患者制定治疗方案时也要注意在安全和疗效间斟酌。心肌的血清学生物标志物如肌钙蛋白和利尿钠肽可用于出现临床症状前心脏毒性的指标，且对避免心脏不良反应而进行某些治疗来说也很有意义。尚需进一步研究探索曲妥珠单抗较短期辅助治疗的可能性，因为这样可能心脏安全性方面会有所改观。
目前的问题是保持毒性较低、且经济花费较少的前提下进一步提高疗效。严格遵循ASCO/CAP的HER2阳性判断标准、并改善HER2检测的准确性，以避免将应该应用曲妥珠单抗治疗的患者排除在外；确定出曲妥珠单抗辅助治疗的最佳疗程；引入与抗体类药物偶联的针对性更强的肿瘤靶向药物；这些都是最近研究中的重要收获。克服耐药性仍是重中之重。已经明确了曲妥珠单抗耐药的几种机制，如MUC4表达增加、存在截断型HER2受体、由于PTEN缺失或PIK3CA突变导致PI3K-AKT通路活化、HER2/HER3异二聚体导致信号增强、激素受体信号通路活化。针对曲妥珠单抗耐药相关的靶向治疗是临床研究的一个新亮点，新型生物制剂有望改善HER2阳性患者的预后。
NeoALTTO及CHER-LOB试验评估了曲妥珠单抗与拉帕替尼联用，NeoSphere试验评估了曲妥珠单抗加帕妥珠单抗与多西紫杉醇联用，均已明确初治时进行HER2双重阻断具有获益。与此类似，CLEOPATRA试验III期中转移时用帕妥珠单抗加曲妥珠单抗进行HER2双重阻断、且加用多西紫杉醇可显著改善PFS，但心脏毒性无显著增加。EMILIA试验的III期中，对于已经接受过他莫昔芬及曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌来说，T-DM1比卡培他滨加拉帕替尼效果更好、耐受性更好。大有潜力的帕妥珠单抗、曲妥珠单抗加化疗联合的方案正在进行试验，具体为帕妥珠单抗加曲妥珠单抗辅助用于乳腺癌初治（APHINITY）试验（NCT01358877）中用于新确诊的HER2阳性乳腺癌，目前已经完成相关审批。正在进行的MARIANNE试验III期（NCT01120184）是对转移情况下联合应用帕妥珠单抗加T-DM1进行评估，目前已完成招募。
总之，新型抗HER2制剂应用于转移的情况下，在效果及安全性方面已经取得了巨大进展。新辅助及辅助治疗中对这类药物进行评估，所得试验结果或许可以帮助临床医师改善乳腺癌患者的临床预后、提高治愈率。