年轻和年老患者的进袭性垂体肿瘤

进袭性垂体瘤(APTs)是一种罕见的垂体腺瘤(PAs)，伴有对周围组织的局部侵袭性、多次复发的风险增加、快速肿瘤生长或对标准治疗方法产生抵抗性。儿童和青少年最常见的进袭性垂体肿瘤是泌乳素巨腺瘤和生长激素细胞腺瘤（somatotropinomas）。Crooke细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素腺瘤和垂体癌的病例极少，在文献中也有报道。患有进袭性垂体肿瘤的儿童患者有较高的种系遗传缺陷（germline genetic defects）风险，最常见的是MEN1和AIP基因。由于某些遗传缺陷会使垂体腺瘤表现出更强的进袭性，因此，对于具有年轻起病和阳性家族史的肿瘤，应考虑进行基因检测。儿科进袭性垂体肿瘤（APTs）的管理通常涉及标准治疗(手术、药物、放疗)的组合。较新的药物，如替莫唑胺，已被用于少数的儿科垂体肿瘤获得有希望的结果。在老年患者中，垂体腺瘤通常多为无功能性。考虑到与年龄相关的共病共存，对它们的管理常常会陷入困境。然而，在老年患者中，标准的外科治疗和替莫唑胺似乎是安全的和有良好的耐受性。

1引言

临床上明显的垂体腺瘤(PAs)发生率约为千分之一;其中不到10%是存在于儿童和青少年中。大多数垂体腺瘤是良性的。这类疾病的另一方面，垂体癌(PCs)，则存在中枢神经系统或远处转移，尤其是在儿科人群中，属于罕见的垂体肿瘤。在这两个类别之间，有另一个垂体肿瘤的亚分类，就是在最近的2017年世界卫生组织(WHO）内分泌肿瘤分类中描述的“高风险(high-risk)”垂体肿瘤，或者通常称为进袭性垂体肿瘤(APTs,aggressive pituitary tumours。

进袭性垂体肿瘤的定义是指表现为对周围组织局部侵袭的垂体肿瘤，会增加多次复发的风险，肿瘤生长快速，或对标准化治疗有抵抗性。它们也可能有某些组织学特征，可被用来预测其进袭性(Ki-67≥3%，有丝分裂增多，p53表达增加)。最近，欧洲内分泌学会(ESE)发表的进袭性垂体肿瘤（APTs）临床管理指南，强调了这些肿瘤的复杂性。在欧洲内分泌学会（ESE）的调查中，临床和组织学表现方面，进袭性垂体肿瘤（APTs）与垂体癌（PCs）是相似的，从而有理由相信（making it credible）进袭性垂体肿瘤（APTs）是具有潜在恶性（malignant potential）的侵袭性垂体肿瘤的假设。

在儿童和青少年中,进袭性垂体肿瘤很少见。在儿科人群中的这些罕见的进袭性肿瘤，会造成缺乏关于他们的管理和随访的数据。而在年龄范围的另一面，进袭性垂体肿瘤（APTs）在老年人中可能与年轻的成年人相似，但当考虑到生存总结了文献中最常见的儿科进袭性垂体肿瘤的类型，以及他们的遗传背景和治疗方法。此外，我们对老年人的常见治疗方法的有效性和安全性提供了数据。

1.1儿童和青少年的进袭性垂体肿瘤的类型及其管理

在儿童和青少年中，最常见的是泌乳素巨腺瘤和生长激素细胞腺瘤。Crooke细胞腺瘤(CCAs)则为罕见，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCAs)和垂体癌（PCs）也有报道(表1)。此外，某些遗传缺陷的存在构成儿科垂体腺瘤进袭性行为的独立危险因素。

 

1.2泌乳素巨腺瘤

泌乳素腺瘤是最常见的垂体腺瘤（PAs）。泌乳素巨腺瘤(最大直径> 4 cm)占所有患者的2-3%，多见于男性，男女比率为9:1。泌乳素巨腺瘤被认为是进袭性的，因为它们往往会侵袭周围区域，如硬脑膜、蛛网膜下腔、内听道和脑实质。

儿科人群中已有几例泌乳素巨腺瘤得到报道。根据成年人的数据，相比女孩，泌乳素巨腺瘤更常见于男孩。值得注意的是，进袭性泌乳素瘤可能是特别是多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)等遗传综合征的第一个表现。

如卡麦角林或溴隐亭的多巴胺激动剂(DAs)，是分泌泌乳素的巨大腺瘤的首选一线治疗方案，临床改善、肿瘤尺寸缩小和高泌乳素血症得到控制的可能性超过60-75%。如果存在对药物治疗的耐药性、脑脊液漏或伴有中枢神经系统症状的卒中，可考虑手术入路。手术治疗和药物治疗后，放射治疗可作为辅助治疗。选择如烷基化剂替莫唑胺(TMZ)的化疗，已报道在有限的儿科泌乳素巨腺瘤患者中取得有希望的治疗效果。

1.3.生长激素细胞巨腺瘤

最近一项对208例垂体巨人症患者的国际性研究总结了大多数儿科发病的垂体生长激素细胞巨腺瘤的进袭性性质。儿科生长激素细胞腺瘤在诊断时通常体积较大，其中15%被归类为巨腺瘤。多数病例(> 85%)表现为向鞍上扩展和对邻近区域的侵袭，而只有不到一半的患者在接受手术、药物和/或放射治疗后才会得到控制。虽然具体的组织学特征通常描述成年人会表达出进袭性风险的增高,如稀疏颗粒性生长激素细胞,通常不包括在儿科生长激素细胞腺瘤的描述中,很明显,在大多数情况下，垂体巨人症是进袭性的疾病,很难管理且有复发的高风险。对于如下所述的特定的遗传缺陷(如AIP或X -连锁肢端肥大巨人症)尤其如此。

根据内分泌学会指南的建议，生长激素细胞巨腺瘤的管理包括肿瘤切除和术后药物治疗。目前有几种控制生长激素过量的药物治疗方法，如生长抑素类似物(somatostatine analogues, SSA)，即奥曲肽（octreotide）、兰瑞肽（lanreotide）和帕瑞肽（pasireotide）、多巴胺激动剂（DAs）和生长激素受体拮抗剂(培维索孟pegvisomant)。帕瑞肽（Pasireotide）是一种新型的生长抑素类似物（SSA），据报道，与其他生长抑素类似物（SSAs）相比，在生化控制和预防生长激素过量的并发症方面具有相似甚至更好的疗效。一些病例报告也表明，帕瑞肽，特别是与培维索孟（pegvisomant）的联合使用下，可能在对第一代生长抑素类似物有抵抗性的患者中有效。虽然对儿童的研究还没有报道，但它可以为没有生化控制的患者提供一个额外的选择。其他化疗药物，如三苯氧胺（TMX），或靶向治疗，如贝伐珠单抗(VEGF-A抑制剂)和伊马替尼(酪氨酸激酶抑制剂)，将来可能在管理儿科生长激素细胞腺瘤中发挥作用。然而，目前它们的应用仅限于少数人类患者的病例报告和功能研究的描述。大多数情况下，手术、药物治疗和放射治疗的组合需要达到充分的控制，代价是会发生垂体功能减退。值得注意的是，并发症，甚至死亡，并不少见。

1.4 Crooke细胞腺瘤

Crooke细胞腺瘤表现为促皮质激素细胞的细胞质中玻璃样物质的累积（the accumulation of hyaline material），取代并将嗜碱性分泌颗粒推向外周。Crooke细胞在细胞核周围有较强的细胞角蛋白(CAM5.2)阳性环和ACTH阳性染色的外周边缘，代表取代的ACTH颗粒。Crooke改变常发生在库欣综合征患者正常的垂体促肾上腺皮质激素细胞中，是皮质醇增多症的结果。当这些改变存在于超过50%的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤细胞内时，这些肿瘤被称为Crooke细胞腺瘤(CCAs)。Crooke细胞腺瘤(CCAs)是一种单独的、罕见的、进袭性的垂体腺瘤，与较高的复发性和恶性转变风险相关。

在儿科人群中，已有5例儿科Crooke 细胞腺瘤（CCAs）的报道(表2)。所有患者都为青少年，平均年龄16.6岁(范围:15 - 18岁)。至少有两例患者有皮质醇增多症的临床症状。所有的肿瘤(只要有信息)都是通过手术切除来处理的，其中至少有2例需要额外的干预。值得注意的是，其中两例肿瘤在最初诊断后11年和13年进展为垂体癌（PCs）。

 

1.5静默性促肾上腺皮质激素腺瘤

静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)是促肾上腺皮质激素（ACTH）组织学染色呈阳性的垂体腺瘤（PAs），但不伴有临床或生化上的皮质醇增多症。它们发生占所有垂体腺瘤的3%，约占无功能垂体腺瘤(NFPAs)的10%。静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)至少在成人中与高复发性和放射治疗抵抗性风险相关。

文献报道的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)的青少年病例较少(表3)。虽然没有详细的报道，但在随访期间至少有1例进展为临床皮质醇增多症。年轻的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)患者较早发病和多次复发的风险较高。先前有报道两例独立的青少年患者为在共存的垂体异位肾上腺皮质组织背景下的静默性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)。这些肿瘤可能更好地被归类为迷芽瘤（choristomas），它们的不同起源可能解释其良性病程。

 

1.6垂体癌

垂体癌（PCs）以不相邻的远处中枢神经系统或其他转移为特征。文献中报道有10例初诊垂体肿瘤的儿科垂体癌（PCs）的病例(表4)。

 

最初诊断为垂体癌（PCs）的平均年龄为14.3岁(范围:9-18岁)。转移性疾病的平均诊断间隔为10年，只有两名患者在18岁以下被诊断为转移瘤。6 / 10例(60%)涉及到分泌ACTH的肿瘤，其中2例为分泌ACTH的Crooke 细胞腺瘤（CCAs）。其余肿瘤或为无功能性垂体腺瘤（NFPAs）(1例)、或为分泌生长激素（GH）(1例)或泌乳素(1例)的肿瘤。最常见的转移部位是中枢神经系统，远端(肝、肺、骨)和不常见的转移部位(内淋巴囊、腮腺)也有报道。所有患者都接受手术治疗(多数为多次手术)和放射治疗，并采用多种药物和化疗联合治疗。3例患者接受替莫唑胺（TMZ）治疗有不同程度的反应。

1.7儿科进袭性垂体腺瘤（APTs）的遗传原因

垂体腺瘤（PAs）的遗传原因应结合年轻起病和相关家族史来考虑。即使在明显的散发病例中，考虑到不完全外显率的可能性，早期诊断时进行基因检测可能是合适的。MEN1和AIP基因突变是垂体腺瘤中最常见的遗传缺陷。Cuny等报道，有12%的垂体腺瘤个体，以及22%的儿童和青少年携带有这些基因中的一种突变。其他的基因缺陷应该根据病人的表现来考虑(例如,幼年起病的X连锁肢端肥大性巨人症（X-LAG），垂体母细胞瘤中的DICER1等)。

1.8多发性内分泌肿瘤1型和4型(MEN 1型和MEN 4型)综合征

MEN1型是抑癌基因MEN1的种系突变引起的常染色体显性遗传综合征。MEN1诊断的垂体腺瘤（PAs）的平均年龄范围为33- 41岁。然而，垂体肿瘤可能是在儿童时期的MEN1型的首个表现，最年轻的患者可在5岁时被诊断出。由CDKN1B基因突变引起的MEN4型最近也被发现与罕见的儿科库欣病（CD）患者有关。

许多研究者将MEN1型垂体肿瘤描述为进袭性的，因为它们通常比MEN1阴性的患者更大，特别是在年轻人中，可能在诊断时是多发的，有较高的周围组织的侵袭性风险，并且通过标准化治疗控制的机会更低。

虽然这些发现并没有得到其他研究者的一致证实，但仍有几例儿科进袭性垂体腺瘤与MEN1型相关的报道。这些肿瘤大多为泌乳素瘤，其特点是体积大且对治疗有抵抗性。有趣的是，在77例儿科泌乳素巨腺瘤中，在调整了肿瘤大小和泌乳素水平后，MEN1突变的存在与多达16%的患者对多巴胺激动剂治疗的耐药性独立相关。因此，早期诊断MEN1型不仅有助于筛查其他疾病的表现，而且可以直接密切监测患者的治疗。

1.9芳基烃类受体相互作用蛋白(AIP)

芳基烃类受体相互作用蛋白(AIP)的基因突变最早于2006年在两例家族性的家族性的FIPA（家族性孤立性垂体腺瘤）中被报道。从那时起，据报道，15%的FIPA病例中存在AIP突变，而在有产生GH的肿瘤阳性家族病史的患者，这一比例高达75%；但它们在散发性腺瘤中并不常见。

AIP突变的患者通常表现为生长激素细胞腺瘤或泌乳素瘤。对有AIP突变的患者与AIP突变阴性的患者的大型队列研究中发现，前者诊断较早(50%的患者年龄小于18岁)，肿瘤体积较大，扩展到周围组织和卒中的风险更高。有报道的少数伴有AIP突变和产生促肾上腺皮质激素肿瘤的患者也有更进袭性的疾病。此外，疾病控制更可能需要不止一种干预。附加的病例报告强调，如在患有AIP突变的儿科患者中，如对生长激素细胞腺瘤使用生长抑素类似物（SSAs），对标准化治疗产生抵抗性的风险增加。

1.10 X-连锁肢端肥大巨人症（X-LAG）

最近，X-连锁肢端肥大巨人症(X-LAG)在早期起病的GH过度的患者中被发现]。X-LAG是由Xq26.3的种系或体细胞嵌合体微复制（germline or somatic mosaic microduplications）引起的，涉及一个G蛋白偶联受体基因(GPR101)。在18例X-LAG患者的队列中，平均诊断时的年龄为41个月，大多数患者在MRI上发现有大腺瘤，尽管没有巨腺瘤(直径大于4厘米)的报道。该病的进袭性主要是由于生长激素超量难以控制。大多数患者需要多种干预(手术和药物)，而放射治疗一般没有帮助。次全或全垂体切除可能是必要的，但这会导致永久性垂体功能低下。

1.11泛素羧基末端水解酶8 (Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase，USP8)

体细胞USP8突变最近在30%-60%的库欣病（CD）患者的肿瘤组织中被发现。Faucz等表明，他们存在于31%的儿科人群。研究进一步探讨了这种基因缺陷与患者临床表现的关系。虽然数据不一致，但某些研究表明USP8体细胞缺陷患者的复发性疾病发生率较高。此外，在Cohen等的近期报道中，这一遗传缺陷的进袭性特征在第一例种系USP8缺陷的青少年患者中得到了清楚的描述。患者有复杂的药物病史(可能由于多器官组织USP8突变的影响)；此外，她还有严重的复发性库欣病很难用外科和药物治疗控制。她最终死于小肠梗阻(与家人的个人交流中获知)。

1.12其他

（大多数的）婴儿库欣病的一个罕见原因是垂体母细胞瘤（pituitary blastomas.）。它们在组织学特点上与垂体腺瘤不同(因为这些是胚胎肿瘤)，但应该在库欣病的背景下考虑到它们产生激素的潜力。分泌ACTH的垂体母细胞瘤虽然极为罕见，但几乎总是与有DICER1突变相关。DICER1是处理分裂前体microRNAs为成熟的microRNAs的内切核糖核酸酶的小的RNA。DICER1的种系突变引起胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤（the pleuropulmonary blastoma familial tumor）和发育不良综合征（dysplasia syndrome），除垂体母细胞瘤外包括各种良性和恶性肿瘤。与dDICER1相关的垂体母细胞瘤通常在婴幼儿中得以诊断。它们的管理涉及到大多数手术切除的患者，至少有一例患者接受了替莫唑胺（TMZ）和放射治疗。十一例中的四例被报道的患者死于其疾病的并发症，至少有两例患者出现复发。

最近，我们的小组和其他小组报道了具有弥漫性基因组不稳定性的垂体肿瘤。这些肿瘤具有大量的体细胞缺失和/或遍及整个基因组的复制。我们证明这些较大尺寸的肿瘤的基因组畸变（genomic aberrations）的存在，以及海绵窦（CS）的侵袭性风险的增加。因此,不稳定基因组的存在可以潜在作为垂体腺瘤的进袭性行为的预测因素。额外的研究需要确认这个假设。

1.13儿童替莫唑胺（TMZ）

根据欧洲内分泌学会，替莫唑胺（TMZ）是推荐用于治疗进袭性垂体肿瘤的一线化疗药物之一，有报道少数有不同结果的儿科病例。涉及在成人中使用替莫唑胺（TMZ）的常见的不良事件包括胃肠道主诉(恶心、呕吐)、头痛、疲劳、脱发、癫痫发作、淋巴细胞减少症、血小板减少症，等等。来自主要使用替莫唑胺（TMZ）治疗儿童颅内肿瘤的儿童患者的用药安全性的儿科数据，提示类似的不良事件的情况，最常见的主诉是腹泻、便秘、恶心、血小板减少、头痛、晕厥和嗜睡。总体而言，近40%的儿童可能经历(基于NCI通用毒性标准3.0版)3-4级的不良事件。

1.14放射在儿科进袭性垂体肿瘤（APTs）的作用

放射治疗为管理进袭性垂体肿瘤提供了一个额外的选择。常规，立体定向和质子束放射治疗导致百分比的垂体腺瘤患者长期生化缓解率高。建议对患有进袭性垂体肿瘤（APTs）的成年患者进行放射治疗，当尽管进行了药物治疗和手术时，仍有持续性肿瘤生长。同样的,应该考虑对年龄较大的儿童的复发或难以切除的进袭性垂体肿瘤（APTs）进行放射治疗。事实上，大部分报道的儿科进袭性垂体肿瘤（APTs）的病例包括在他们的管理中在某个时间点接受照射。然而，在对儿童进行放射治疗之前，有几点需要考虑。最常见的放射治疗的副作用是垂体功能低下，这取决对研究和随访的持续时间，可能发生在40-100%患者。在儿童中，诊断为垂体功低下，意味着他们一生要依赖激素替代治疗。其他并发症包括继发性颅内肿瘤的发生(考虑到预期寿命更长，这一比例可能高于成年人)，脑组织坏死，以及视交叉受累伴有视觉障碍。最后，不应该忽视的一个问题是由于大脑暴露于辐射而引起的潜在的认知障碍。几项关于暴露于颅脑照射的对儿童的研究报告学习障碍的发生率高，智商（IQ）评分低以及高频率的脑血管疾病。因此，我们一般建议对年龄较大的儿童，尤其是在大脑发育已经完成的时候，进行放射治疗，特别是在联合药物治疗可以取得一些反应。

 

1.15老年人进袭性垂体肿瘤（APTs）

垂体腺瘤（PAs）的发生率随着年龄的增长而增加，并且在对年龄大于80岁的人群的尸体解剖中发生率约15%。在老年人群中(大于65岁年龄），管理垂体腺瘤的挑战来自于高发生率的无功能性垂体腺瘤（NFPAs），因此没有伴随与激素相关的症状，和掩蔽其他与年龄相关的合并症的相关症状。这就是为什么老年人的垂体腺瘤在长期患病后被诊断出来的原因，且常被误诊。这些因素导致诊断时腺瘤体积较大。然而，虽然在诊断上较大，它们并没有增加侵袭性或对标准化治疗抵抗性的发生率，因此与年轻人相比，并未表现出进袭性行为的发生率增加。虽然发生率可能较低，但考虑到垂体腺瘤中报告的随年龄增长的细胞增殖率较低，老年进袭性垂体腺瘤的亚分类与年青人相似。垂体癌除个别个案报告外，大部份老年人的进袭性垂体肿瘤是在成年人的研究系列中报道的。

老年人中管理这些肿瘤的主要挑战是决定最好的管理方式。可能并存的额外的并发症和增加的术中风险是决定最佳干预的一些考虑因素。对于这个问题，多项研究表明老年人经蝶窦手术后反应良好，术后并发症少，且未明显改善生存质量。此外，替莫唑胺（TMZ）已经具有良好的反应性和低副作用，表明它可能是一种治疗选择。最近的欧洲内分泌学会（ESE）指南，推荐将替莫唑胺（TMZ）作为进袭性垂体肿瘤的一线治疗，由此被扩展到老年人群。

1.16未来的挑战

管理进袭性垂体肿瘤（APTs）时的主要挑战是预测疾病的病程和应用适当的治疗计划。根据我们目前的知识，可以通过基因检测、肿瘤的遗传和组织学标志物以及对标准化治疗的最初反应来收集该方向的线索。即使有了这些信息，似乎也无法预测抵抗或局部侵袭的时间进程。

在管理进袭性垂体肿瘤（APTs）方面，欧洲内分泌学会（ESE）指南推荐替莫唑胺（TMZ）作为一线治疗，包括成人和儿科患者两方面。尽管人们可以从成人人群中推断出许多信息，但很明显，关于儿科人群的数据还不广泛，应该谨慎使用。此外，一些化疗方案，如5-FU或CAPTEM(卡培他滨和替莫唑胺TMZ)已在少数病例报告中被报道或尚未被报告。

2结论

儿科发病的进袭性垂体肿瘤（APTs）以泌乳素巨腺瘤和生长激素细胞腺瘤最为常见。在儿童和青少年中，只有少数Crooke细胞腺瘤（CCAs）、静默性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）和垂体癌（PCs）的病例报告。遗传缺陷，特别是MEN1和AIP突变，在多达25%的儿科垂体腺瘤（PAs）中被发现。儿科垂体腺瘤（PAs）的管理通常遵循标准化治疗；多种干预措施(手术、药物和放射治疗)以及较新的药物，如烷基化剂替莫唑胺（TMZ），通常用于控制潜在的疾病。在老年人中，尽管应该考虑与年龄相关的并发症和病人的预期寿命，类似的方法通常是安全的。