白塞病累及血管病变的临床特点及治疗

1. 概述

白塞病病是多系统复杂血管炎，越来越多的证据支持不同的临床表型，以集群部分器官累及和临床表现为特征也就是说，血管表型是一组患有复发性炎症血栓形成和动脉受累的白塞病患者。

白塞病并发血管疾病的发病率约5-30%，男性明显多于女性。静脉受累明显多于动脉，下肢深静脉血栓形成是其最常见的表现。动脉病变主要累及肺动脉和主动脉，主要表现为动脉瘤。

糖皮质激素和免疫抑制剂是被推荐的白塞病合并血管病变一线治疗方法。此外，仍需要对照试验来评估在治疗方案中添加抗凝剂的作用，尤其是新的口服抗凝剂。使用抗肿瘤坏死因子-α药物治疗似乎更有希望，但具体策略尚不明确。

2. 临床表现及特点

白塞病血管病变可表现为动脉瘤、动脉硬化、动脉狭窄、动脉栓塞、深静脉血栓等，并因发病部位不同表现出相应的临床表现（图1）。在所有动脉损害部位中，最常见累及部位为腹主动脉，其次为肺动脉、颈动脉、股动脉等。

图1 白塞病血管病变举例（图片参见：管剑龙等.白塞病新概念. 2021.）

在多数情况下，白塞病相关动脉瘤没有任何症状，发现时往往已形成较大的动脉瘤。白塞病动脉瘤同样可以累及肺循环，主要欧美患者中报道，亚洲患者相对欧美患者少见。肺动脉瘤可合并Hughes-Stovin综合征、腔静脉血栓形成、周围动脉瘤和心内血栓形成等，偶见可发现充满血栓的动脉瘤。约2.3%的白塞病患者存在静脉损害。

深静脉血栓形成（DVT）是白塞病最常见的血管表现。DVT可以发生在静脉系统的任何位置，多发生于下肢静脉，为附壁血栓，不易脱落。腔静脉血栓常出现于白塞病后期，若同时累及肝静脉和上、下腔静脉可导致布加综合征和上、下腔静脉综合征。白塞病相关静脉血栓可与其他脏器损害合并存在，文献报道约5.1%的眼白塞和3%的肠白塞合并了静脉血栓形成。

图2. 白塞病累及血管分布（分母为在男性或女性女性血管累及总数；图片选自：Chen Y et al. Orphanet J Rare Dis. 2019:88.）

在华东医院的白塞病数据库中，约18.0%的白塞病患者存在血管损害；平均发病年龄36.2岁；男性明显多于女性（1.9:1，OR=1.9, p=0.004，95%CI：1.3-2.6）。年轻患者（＜50岁）和老年人（≥50岁）的血管受累发生率相似，分别为16.58％和23.53％。但在女性患者中，年轻患者发病率较老年患者低（11.43％ vs. 20％）。在受累血管分布方面，受影响最常见的是脑血管（男29.6％，女59.4％）和下肢血管（男31.2％，女17.2％）（详见图2）。但同一并非累及单一或单种类血管，患者可以出现动脉闭塞、血栓与动脉瘤并存。

3. 发病机制

目前白塞病合并血管疾病的机制研究较少。近年来，研究对炎症与血栓形成之间的关系有了新的认识。“炎症性血栓”学说被用于解释白塞病累及血管。细胞因子如IL1, IL6, IL17, TNF-α和趋化因子（CXCL8）是白塞病发病的主要参与者。同时认识到，与许多其他慢性炎症一样，炎症通过内皮功能障碍、血小板过度激活和组织因子（TF）表达增加促进血栓形成事件。另外，凝血成分如纤维蛋白原、凝血酶、Xa因子和VIIa因子可能与免疫系统细胞上的特定受体如整合素、凝血酶受体（PARs）1-3-4和PARs 2等相互作用，并放大炎症级联反应。

白塞病存在中性粒细胞趋化性的增加、功能亢进。最近研究将中性粒细胞与白塞病炎症导致器官损伤联系起来。血清中CXCL8和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）与中性粒细胞的招募和激活有关，在白塞病的活动期通常很高。而在合并破裂和咯血的肺动脉疾病中也存在剧烈的中性粒细胞在血管周围浸润。中性粒细胞程序性细胞死亡（NETosis）的具体机制逐渐被认识。在这一机制中含有腺苷酸化染色质和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的结构的外部被释放。NETs与中性粒细胞颗粒一起，参与诱捕和杀死细胞外微生物。这种生理机制在某些自身免疫性疾病中可能被改变和过度激活，特别是在小血管血管炎中，维持炎症并参与血管损伤。

4. 诊断

既往对白塞病累及血管病变的发病率报道从5%到40%不等，考虑是由于不同研究所采取的筛查手段及范围不一致所导致。从近年来文献报道来看，白塞病累及血管发病率较高，且发病隐匿；建议对白塞病患者尤其是中老年应积极进行全身血管筛查。

血液检查方面凝血功能尤其是D-二聚体对血栓性疾病的诊断具有重要意义。头颅MRI对发现早期脑梗塞病变具有敏感的检出率、胸部应常规检查CT，颈部、腹部、四肢血管可采用CDFI进行筛查。白塞病血管病变尚难以对其他疾病或原因硬气的血管病变如衰老、糖尿病、吸烟、癌症等进行鉴别。需要依据病史结合临床检查加以排除。在除外其他疾病和发现器质性血管疾病证据时，可以诊断白塞病并发血管病变。

5. 治疗

白塞病合并动脉瘤和血栓形成的主要治疗方案是使用大剂量糖皮质激素和环磷酰胺。环磷酰胺可以每月静脉输液，糖皮质激素通常是连续三次静脉注射甲基泼尼松龙进行冲击治疗，然后口服泼尼松，剂量为1mg/kg/天。观察性、非对照证据显示，英夫利昔单抗对部分难治性患者有疗效。

白塞病血管病变治疗具有高度个体化特征，需根据患者情况制定特殊的治疗方案。对于动脉瘤、血管栓塞，欧洲抗风湿联盟（EULAR）推荐除非有生命危险，否则不应进行手术。对于出血高风险的患者，有必要进行栓塞治疗。如外周动脉瘤很小、无症状，大剂量皮质类固醇和环磷酰胺的药物治疗对于这样的小动脉瘤可能足够了；否则需要紧急手术或支架植入。为了降低术后并发症和复发的风险，除了手术或支架植入外，药物治疗是必要的。药物治疗最好在动脉瘤修复手术之前就开始。无论是肺动脉动脉瘤还是外周动脉瘤，手术治疗方式的选择可根据动脉瘤的大小、位置和外科医生的经验而定。（自体）静脉移植术在白塞病患者中显示出较高的血栓形成的风险，因此必要时应该首选合成移植物。

静脉血栓治疗方面仍以内科对症治疗为主，一般为不必长期使用抗凝药物。临床亦可见在白塞病炎症控制后，发生血栓脱落引起脑梗塞、肺栓塞病例报道；故对于评估后，认为血栓具有脱落风险，笔者认为应给予积极抗凝治疗，避免进一步的并发症或死亡。

作者 / 陈永

副研究员

复旦大学博士、南方医科大学和暨南大学第二临床医学院（深圳市人民医院）双站博士后。发表论文90余篇、SCI论文20篇，发明专利2项。研究方向：老年风湿病的整合医学干预。

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