全面检查和严密监测下的个体化综合治疗是保胎成功的关键

作者：王晓磊（河北沧州二院风湿免疫二科）,刘湘源(北医三院风湿免疫科)

修改和审阅：王芳(兰州大学第二医院生殖中心)，蔡珠华(温州医科大学第三附属医院), 汪丽萍（南方医科大学附属南方医院妇产科）北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

复发性不良妊娠的原因查不查？该怎么查？到底要不要保胎？怎么保？这几个问题困惑着很多医生和患者。今天，我们来谈谈保胎的十六字方针：全面检查、严密监测、个体(化)治疗和综合治疗。这确实是不良妊娠患者保胎成功的关键，也是我们日常诊疗遵从的原则。

一、全面检查

众所周知，复发性不良妊娠的原因是多方面的，包括母体解剖结构异常、免疫、内分泌、感染、凝血和遗传因素等，忽视任何一种因素，均可能导致复发性不良妊娠患者治疗的失败。我们通过成功诊治成千上万的病例发现：同一个患者往往并非由单一因素所致，而是多因素共同作用的结果，如染色体异常可合并抗磷脂综合征和维生素D缺乏、抗磷脂综合征合并多囊卵巢综合征等，当然，也许各因素之间存在某些关联性，目前暂未被发现（有待进一步研究）。

示例：张女士，33岁，自然怀孕3次，每次孕40+天出现阴道出血后自然流产，无胎心和胎芽，后来予辅助生殖2次均生化。她就诊时非常痛苦，信誓旦旦地说，我做的所有检查均没有问题，就是不清楚原因。我们仔细查看了她的检查，的确不少，包括血尿常规、肝肾功能、凝血六项、性激素六项、输卵管造影、宫腔镜、生殖抗体四项、感染十项、TORCH、封闭抗体、血型和夫妻双方染色体，涉及到遗传、凝血、内分泌和生殖因素。虽然查了那么多，但仍然不全面，其他检查包括抗核抗体谱、淋巴细胞亚群（含NK细胞）、细胞因子（含肿瘤坏死因子等）、胰岛素释放试验、经典和非经典的抗磷脂抗体谱、叶酸代谢基因和子宫动脉超声等均未检查。完善检查后发现：ANA1:100阳性，抗SSA抗体（+），NK细胞增高，为28%，抗蛋白S抗体（+），抗凝血素抗体增高，为50U/ml，子宫动脉血流阻力指数也增高，左侧S/D8.88，右侧S/D7.0，25-羟维生素D降低，为14ng/L，封闭抗体阴性，诊断为抗磷脂综合征、免疫性不良妊娠和维生素D缺乏，予以美卓乐、阿司匹林、骨化三醇、硫酸羟氯喹、低分子肝素、环孢素和他达拉非治疗后，成功妊娠并顺利分娩。

我们近一个月内收集了行三代试管婴儿失败的案例超过30例，其中连续三次均失败者有2例，她们夫妻一方的染色体确实有平衡易位或染色体倒位等，但通过筛选优质胚胎，移植后同样不能着床或出现流产，我们经过全面检查后，发现均合并了相关问题，包括自身免疫和凝血功能异常等。

全面检查应包括：（a）常规: 血尿常规、肝肾功能，血沉，血型；（b）内分泌: 甲功及相关抗体、糖耐量/胰岛素释放试验、女性激素（包括AMH），25-羟维生素D，微量元素。(c) 母体生殖道：妇科超声、宫腔镜检查、超声造影和子宫动脉超声，乳腺癌，子宫颈癌筛查等。(d)免疫: 免疫球蛋白+补体，淋巴细胞亚群、抗核抗体谱、抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白I抗体（IgA型、IgM型和IgG型）,抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体，抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体，抗膜联蛋白A5抗体和抗膜联蛋白A2抗体，抗磷脂酰乙醇胺抗体，抗蛋白S和抗蛋白C抗体，抗精子抗体，抗子宫内膜抗体，抗HCG抗体，抗滋养细胞抗体，抗透明带抗体，抗卵巢抗体，封闭抗体,抗内皮细胞抗体，细胞因子水平（TNF、γ-干扰素和IL-10）。（e）感染：阴道分泌物查（包括：支原体和衣原体， 结核抗体，TB-SPOT）。（f）凝血：血小板聚集率、易栓筛查如：同型半胱氨酸、抗凝血酶III、蛋白S和蛋白C活性、纤溶酶原激活剂/纤溶酶原激活剂抑制物(PAl-1)、血栓弹力图，叶酸和叶酸代谢基因检测(夫妻) 。另外，也包括男方因素如：血型、叶酸代谢基因、支原体等感染、精子活力、碎片率，以及Y染色体微缺失等。

虽然这些检查复杂，且价格偏高，但比起一次次失败给患者带来的生理和心理创伤，就显得微不足道了。以往的文献资料均提到，约50%的复发性不良妊娠患者的病因不明，称为“不明原因的不良妊娠”，实际上，从我们近几年的诊治经验来看，几乎没有找不到原因的，近100%均能找到原因，关键是检查不完整，所谓的“不明原因的不良妊娠”实际上是一个伪命题。

当然，全面检查不等于盲目检查和过度检查，而是有针对性地去全面检查，这些患者可先在妇产科和男科就诊，检查丈夫精液常规、夫妻双方染色体，女方卵巢储备功能和生殖道解剖结构等，如果有异常，先针对性解决这些问题，尝试自然妊娠，如果仍出现问题，则需要进一步全面检查。当然，也有患者实在不能承受再一次失败的打击，自己要求尽可能进行全面检查的，大夫应该体恤患者，把本院能做的检查尽量完善。已经查出三大经典抗磷脂抗体阳性者，可以不再查非经典的抗磷脂抗体（科研项目除外）。

二、严密监测

由于怀孕是一个非常复杂的过程，胚胎相当于同种异体的移植物，妊娠后，孕妇会出现循环、代谢、神经、内分泌和免疫等多方面的变化。正常妊娠，会诱发母体的免疫耐受，接受胚胎正常发育和分娩。但如果母体存在免疫和其他异常，那妊娠后可能会出现进一步的异常，如果能及时逮住这些异常指标，并及时干预，或许能挽救小生命。

当然，孕前的检查正常，不代表孕后肯定正常：如孕前NK细胞、抗磷脂抗体、血清肿瘤坏死因子、甲状腺功能和子宫动脉阻力正常，但孕后仍可能出现异常，这就需要在孕后进行复查，及时发现。

孕早期隔日监测孕三项（HCG、孕酮和雌二醇）及适时超声监测卵黄囊、孕囊、胎心胎芽情况尤为重要。从很多失败的病例发现，她们往往是1周或2周才检查一次孕三项，甚至根本不查，结果胚胎早就停育了，错失挽救的机会，如果能在1~3天内及时发现异常情况，果断采取措施，往往是可挽救成功的。当然，也有人提出反对意见，他们认为，孕三项数值波动较大，频繁监测会给患者带来恐慌，造成医疗浪费，不建议隔日监测。但我们认为孕三项波动可以由专业医生进行分析，强烈建议在早孕期病情还不稳定的时候连续动态监测，如果连续数次监测孕三项增长趋势良好，以后也可逐步拉长间隔，直到出现胎心胎芽及HCG超过理想的数值如10万以上。

示例：刘女士，既往做试管胚胎移植4次失败，其中1次在孕50天无胎心，另外3次均为生化妊娠，第五次胚胎移植第20天，HCG为10000，且增长不良，无卵黄囊，子宫动脉阻力提示S/D双侧之和接近20（孕前正常），立即加用他达拉非和硝苯地平，子宫动脉阻力逐渐下降，数天后成功看到胎心胎芽，初步度过危险期。

另外，在整个孕期应每月监测一些常规项目，如血常规、肝功能、D-二聚体、血小板聚集率、易栓组合、子宫动脉和脐动脉血流。记得有一例胎停2次的患者，孕5个月时的D-二聚体增高到正常的9倍（2.8 mg/L，正常<0.3 mg/L），通过加大低分子肝素后，D二聚体逐渐下降，已顺利分娩。

三、个体化治疗

虽然患者同样表现为反复自然流产、反复种植失败或其他不良妊娠，但每个患者的病情又不完全相同，她们往往是不同原因的综合体，可能既有免疫异常，也有凝血异常，还有解剖结构异常和染色体问题。我们对近两年连续2次以上胚胎种植失败、经过治疗成功后的351例患者进行统计发现，82.05%(288/351)的患者为多因素混合导致。针对这类患者，治疗也应是个体化治疗。针对排查出来的患者的问题使用针对性药物，如NK明显增高，在排除感染等情况下，可用小剂量激素或环孢素，如血小板聚集率增高，可以用阿司匹林或波立维。

示例：刘女士，孕早期胎停1次，第2次怀孕5周开始出现阴道出血，按常理来说，应使用黄体酮和止血药保胎，但通过完善检查后发现，蛋白S降低（为23%）和血小板聚集率增高（98%），所以立即加用阿司匹林和低分子肝素抗凝，出血终止，整个孕期顺利，顺产一子。

四、综合治疗

个体化治疗基础上的综合疗法，往往可能导致所使用的药物比较多，会引发某些大夫的质疑：用那么多药，是否会带来风险？确实从原则上来说，妊娠期妇女应尽量少用药，能用最少的药，就不用更多的药，药物剂量能小，就不增大。所以，我们临床上往往采取“步步为营，稳扎稳打”的方法，如果患者从来没有治疗过，可以先用最简单的治疗方案，也许掐断一个中心环节，可能使其他异常问题迎刃而解，如抗磷脂综合征患者，使用低分子肝素后，原本增高的子宫动脉阻力指数也可能降低。如果用简单方案仍然失败，则可以启用强化方案，对于那些曾使用过多种药物联合治疗失败的顽固性患者，为增加妊娠成功率，在保证孕妇安全的基础上，可采取强化方案。当然，用强化方案时，也不应该过度治疗，需要把握好“度”，强化治疗应该是短期内的强化或危险时刻的强化，等度过危险期后，可停用一些毒副作用相对较大的药物，保留最基础的药物继续维持。另外，患者应对医生充分信任，相信医生所使用的药物，利远远大于弊，医生会根据国际上的用药指南来使用。虽然大多数药品的说明书上均写着孕妇慎用或禁用（均不可能在孕妇身上做试验），但这些药物上市后，经过长期的临床实践（尤其对于器官移植合并妊娠的患者），也证明了这些药物在孕期是可以使用且是安全的，而药品说明书的修改则需要漫长的过程。

作为临床一线大夫，患者应该是我们最好的老师，很多的临床经验来源于患者，尤其是在孕妇不能进行大规模临床试验的前提下，我们更应该向这些活生生的成功妊娠，或再次妊娠失败的患者学习，通过采集她们的原始数据，建立真实世界的大数据，进行分析和总结，得出可靠的结论。

不少西方国家不主张保胎，也不主张清宫和堕胎，而我们华夏子孙完全不同，一个家庭如果没有后代，对孕妇和家庭会带来致命的打击，所以我们应该在参考国内外文献的基础上，结合自己国家的国情，去诊治患者。目前，复发性不良妊娠患者越来越多，如何能更好地帮助这些患者，是我们刻不容缓的课题。不管是从事哪个专业的医生，包括生殖科、妇产科、风湿免疫科或内分泌科等，只要能帮助到患者，得到患者的认可，完全不用顾忌什么“捞过界”问题，因为一方面，我们的目标是一致的：让患者和家庭减少痛苦，让炎黄子孙得到繁衍；另一方面，要很好地诊治这些患者，单靠某一个学科是不够的，需要跨学科合作，需要更多的掌握多学科知识的医生参与进来才能攻克难关。所以，在我们日复一日、年复一年的临床诊疗过程中，我们千万不要忘记——全面检查和严密监测下的个体化综合治疗是保胎成功的关键。

（校对：添乱帮帮主许魁）