肺淋巴管平滑肌瘤病

肺淋巴管平滑肌瘤病二例 郭清奎郑敏徐烨朱辰钱文良王宁赵闻杨静 

基金项目：上海市长宁区卫生和计划生育工作委员会长宁区 医学名专科项目（ＹＸＭＺＫ００８） 

作者单位：２００３３６上海，上海交通大学医学院附属同仁医院胸 外科（郭清奎、郑敏、徐烨、朱辰、钱文良、王宁、赵闻），病理科（杨静） 

通信作者：郑敏，电子邮箱为ｇｑｋ３６３０＠ｓｈｔｒｈｏｓｐｉｔａｌ．ｃｏｍ 

１临床资料 

１．１病例１患者女，４２岁，已婚、未育。于２０１７年４月 ２１日因反复低热（最高体温３８℃）、咳嗽伴呼吸困难进行 性加重１周，胸部Ｘ线摄片和ＣＴ检查示左侧大量胸腔积 液（图１Ａ、１Ｂ），以“左侧大量胸腔积液”收入院。患者５个 月前曾于外院就诊行左侧胸腔闭式引流、肺穿刺活组织检 查，病理学检查提示肺淋巴管平滑肌瘤病，予雷帕霉素治 疗后，症状缓解。有子宫肌瘤手术史。入院后体格检查： 神志清楚，消瘦，呼吸浅快，左肺听诊呼吸音基本消失，余 无特殊。完善相关检查后，于超声引导下行左侧胸腔闭式 引流术，见大量乳白色液体持续流出，胸水乳糜定性阳性。 ２０１７年４月２５日于气管插管全身麻醉下行单孔胸腔镜下 胸膜粘连烙断术＋胸膜纤维板剥脱术＋胸膜固定术，术中 见左侧胸腔包裹性脓胸和（或）乳糜胸，大量脓苔和胶冻样 组织，左侧全肺不张，左全肺纤维板形成肺实变和纤维化； 应用电凝、超声刀分离胸壁粘连，吸出淡黄色浑浊胸腔积 液约４５００ｍＬ（图１Ｃ）。留取胸腔积液行细菌培养、药物 敏感实验和胸水乳糜定性检查；左胸纤维板剥除后送冰冻 病理学检查提示慢性炎性反应改变。以０．９％氯化钠溶液 和甲硝唑反复冲洗胸腔，左全肺容积较小，呈慢性炎性反 应、纤维化和实变，充分鼓肺仍难以复张，遂中转开放手 术。取第五肋间隙后外侧切口进胸，切断第６肋，进入胸 腔，置入胃管，充分游离并暴露膈上食管三角、弓上食管三 角，未见明显乳糜渗漏，于膈上约１０ｃｍ处胸主动脉与奇静 脉之间游离出胸导管，以７号丝线双重结扎。切除左下肺 部分组织送病理学检查，冲洗胸腔，膨肺无漏气，左侧全肺 复张不佳，予５０％高渗葡萄糖注射液浸泡纱球后广泛摩擦 左侧胸膜腔，灭菌滑石粉喷洒前胸壁淋巴网、上下食管三 角处，以促进淋巴管粘连，行胸膜固定。分别留置上、下胸 管（Ｆ２４和Ｆ２８硅胶引流管）各１根，分别连接水封瓶。植 入可吸收髓内钉行左侧第六肋骨内固定。彻底止血后逐 层缝合切口。术后病理学检查（病理号为Ｂ１７０５２３９）示：镜 下为肺泡组织和部分脏层胸膜，胸膜纤维组织增生，部分 表面见渗出纤维素覆着，有中等量中性粒细胞浸润，胸膜 呈急性和慢性炎性反应改变；肺组织内肺泡巨噬细胞反应 性增生，肺泡上皮轻度增生，肺泡间质纤维组织轻度增生， 支气管平滑肌组织轻度增生。人类黑色素瘤黑色抗原４５ （ｈｕｍａｎｍｅｌａｎｏｍａｂｌａｃｋ４５，ＨＭＢ４５）阳性，考虑为肺淋巴 管平滑肌瘤病（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｏｓｉｓ， ＰＬＡＭ）。患者胸腔积液细菌培养阴性，术后常规予抗感 染、补液、营养支持等治疗。患者左肺逐渐复张，于２０１７年 ５月８日拔除上胸管，保留下胸管继续引流，每日引流量 多，进食油腻食物后即出现乳白色液体，予纤维蛋白原和 ５０％葡萄糖注射液灌注胸腔并转动体位促进胸膜粘连，胸 腔引流量逐渐减少，复查胸部ＣＴ显示左肺复张（图１Ｄ）， 于２０１７年６月１２日拔除下胸管后无特殊不适，予出院。 出院后随访１８个月，门诊定期复查胸部Ｘ线摄片示：左肺 复张良好，胸膜增厚，无明显胸腔积气和积液征象。 犃术前急诊胸部Ｘ线摄片示左侧大量胸腔积液犅术 前胸部ＣＴ重建（纵隔窗）示左侧大量胸腔积液，左肺实变和肺 不张犆术中见左侧胸腔大量淡黄色浑浊液体，左全肺不张伴 胸膜纤维板形成犇术后胸部ＣＴ重建（肺窗）示左肺复张满 意，肺组织存在多发、弥漫的大小不一的含气囊肿 图１病例１的术前、术后影像学资料和术中所见 

１．２病例２患者女，２８岁，已婚、未育。于２０１７年５月 １９日无明显诱因出现右侧胸痛、胸闷６ｈ，急诊胸部ＣＴ检 查示：右侧气胸，肺压缩约２０％，肺内见大小不一含气囊肿 改变（图２），以“右侧自发性气胸”收入院。患者２年前曾 因左侧气胸在上海交通大学医学院附属同仁医院行胸腔 上海医学２０１９年第４２卷第１１期 ·６９１·镜下肺大泡切除术，未复发。体格检查：呼吸稍促，左胸壁 见陈旧性手术瘢痕，右肺听诊呼吸音减弱，余无特殊。 ２０１７年５月２０日于气管插管全身麻醉下行单孔胸腔镜下 右上肺肺大泡切除术＋胸膜粘连烙断术＋胸膜固定术。 术中见右胸壁多处粘连，右上肺尖部炎性反应改变伴渗 出，多发肺大泡组织；应用电凝、超声刀分离粘连，以内镜 下切割缝合器（ＥｎｄｏＧＩＡ）切除右上肺尖部肺大泡组织，游 离右侧下肺韧带以促进右肺充分复张。彻底止血，冲洗胸 腔，膨肺无漏气，吸尽胸腔积液，查无活动出血，右肺胸顶 胸壁以干纱球摩擦和５０％葡萄糖注射液喷洒后行胸膜固 定。留置上胸管（Ｆ２４硅胶引流管）连接水封瓶，留置胸腔 低位置Ａｒｒｏｗ管连接引流袋，逐层缝合切口。术后病理学 检查示：左上肺切除组织呈肺含气囊肿样改变。２０１７年 ５月２８日拔除上胸管和Ａｒｒｏｗ管，患者无不适，予出院。 ２０１７年９月３日患者再次出现胸痛、胸闷，胸部Ｘ线摄片 示：右侧气胸，肺压缩约４５％。遂以右侧复发性气胸收入 院，急诊行右侧胸腔闭式引流术，术后予抗感染、补液、雾 化祛痰等治疗，并予５０％高渗葡萄糖注射液加纤维蛋白原 灌注右侧胸腔以促进胸膜腔粘连；复查胸部Ｘ线摄片示右 肺复张好，于２０１７年９月１１日拔除胸管后出院。患者分 别于２０１７年１１月２６日和２０１７年１２月２７日再发右侧少 量气胸，经吸氧对症支持治疗，气胸吸收后出院。为明确 患者气胸反复发作的原因，患者２０１７年５月２０日手术切 除的右上肺组织蜡块行免疫组织化学检查（病理号为 Ｂ１７０６５７８）提示：ＨＭＢ４５阳性，考虑为ＰＬＡＭ。予口服雷 帕霉素治疗，随访１１个月气胸未复发，继续门诊定期随访。 图２病例２急诊胸部ＣＴ（肺窗）示右侧气胸，肺压缩约２０％， 肺组织内散在存在多发、大小不一的含气囊肿 ２讨 论ＰＬＡＭ是一种罕见的多系统疾病，主要累 及器官是肺，可为家族性和散发性，以女性患者居多，双肺 呈弥漫性囊性纤维化改变，病因尚未明确，且预后不 佳［１２］。患者就诊时，常被误诊为气胸、胸腔积液或漏诊， 导致延误和不当治疗［３４］。散发性ＰＬＡＭ几乎只累及女 性，其患病率为（１～９）／１００万人［５７］。随着现代诊疗技术 的进步，临床多采用侵入性更低的方法来诊断ＰＬＡＭ。针 对ＰＬＡＭ的细胞生物化学机制，研发了新的治疗措施，但 外科手术仍是诊断和治疗ＰＬＡＭ的主要方法。ＰＬＡＭ的 治疗通常为支持治疗、使用西罗莫司延缓呼吸功能损害进 展，以及预防或治疗并发症［８１０］。 ＰＬＡＭ的主要组织病理学异常是非典型平滑肌样细 胞即淋巴管平滑肌瘤病（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｏｓｉｓ，ＬＡＭ） 细胞增殖，肺部ＬＡＭ细胞与多发囊腔有关。ＰＬＡＭ确切 的发病机制未知，有研究［８，１１］结果表明，结节性硬化病 （ｔｕｂｅｒｏｕｓｓｃｌｅｒｏｓｉｓｃｏｍｐｌｅｘ，ＴＳＣ）基因（尤其是犜犛犆２基 因）突变导致ＬＡＭ细胞过度增殖，在ＰＬＡＭ的发病机制 中起关键作用，结节性硬化（ｔｕｂｅｒｏｕｓｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＴＳ）种系基 因突变最终可能导致ＰＬＡＭ。大多数散发性ＰＬＡＭ患者 的受累组织中可发现犜犛犆２基因杂合性缺失（ｌｏｓｓｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ，ＬＯＨ）和体细胞突变，但生殖细胞系中无 犜犛犆基因突变，故散发性ＰＬＡＭ不会遗传。引起散发性 ＰＬＡＭ细胞增殖的可能因素还包括雌激素和其他异常刺 激下的ＬＡＭ细胞生长。 ＰＬＡＭ的发病过程［１２１３］：促进分化（黑色素瘤抗原）、 迁移（雌激素）、淋巴管生成（血管内皮生长因子Ｄ）和组织 破坏（蛋白酶）。已知激素变化（如妊娠期、外源性雌激素） 在ＰＬＡＭ发病机制中起作用，尤其是ＬＡＭ细胞上存在雌 激素受体和绝经后肺功能下降变缓均提示雌激素具有重 要作用，雌激素还可能在细胞侵袭和迁移中发挥作用。本 组病例１患者曾有子宫肌瘤手术史，２例患者均为婚后未 育，提示其发病可能与机体雌激素水平有关。 ＰＬＡＭ肺内囊腔形成的机制尚不清楚，可能涉及支气 管堵塞、蛋白酶所致的组织破坏，以及失调的淋巴管生成。 结节蛋白缺失可致使错构瘤蛋白结节蛋白复合物不能形 成，而该复合物可调节雷帕霉素机能靶点，即哺乳动物雷 帕霉素靶蛋白（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）促 进细胞过度增殖［１４］。有研究［１５］结果显示，重组人高移动 性ＡＴ钩２（ｈｉｇｈｍｏｂｉｌｉｔｙｇｒｏｕｐＡＴｈｏｏｋ２，ＨＭＧＡ２）在 ＰＬＡＭ表达错误，导致严重、不规则的ＬＡＭ细胞异常增 殖，导致淋巴系统、血管系统阻塞。ＬＡＭ病变内淋巴系统 分化和ＬＡＭ细胞广泛累及淋巴系统管道，提示淋巴管生 成异常可能在细胞迁移和疾病进展中发挥作用。ＬＡＭ的 发病机制还涉及基质细胞募集、ＬＡＭ细胞的代谢重编程 （如糖酵解上调，蛋白、脂肪和核苷酸合成增加）、促进细胞 生存、抑制自噬［１６］。定植于肺的ＬＡＭ细胞确切来源尚不 清楚。ＬＡＭ属于具有血管周期上皮样分化的肿瘤 （ｎｅｏｐｌａｓｍｓｗｉｔｈｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉｔａｔｉｏｎ， ＰＥＣｏｍａ）家族。有研究［１７］结果显示，ＰＬＡＭ患者ＰＬＡＭ 细胞表面ＨＭＢ４５阳性，提示其为神经内分泌起源并引 起ＬＡＭ细胞分化。平滑肌细胞ＨＭＧＡ２错误表达可导致 促进肺周围上皮细胞增殖；因此认为，ＰＬＡＭ与间质瘤相 似，肺的ＨＭＧＡ２错误表达导致不规则增殖可能与ＰＬＡＭ 发生有关［１８］。ＰＬＡＭ的发病机制复杂，或许只有上述这些 机制中的某种组合才能更好地解释ＬＡＭ的多系统性和独 特表现。呼吸困难是ＰＬＡＭ常见的临床表现，本报道中２例患 ·６９２· ＳｈａｎｇｈａｉＭｅｄＪ，２０１９，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．１１者均有呼吸困难症状。国内外研究［１９２０］中，ＰＬＡＭ的主要 临床表现为呼吸困难（８５％）、咳嗽（５４％）、咳痰和咯血 （５０％）、气胸（５０％）、乳糜胸（３８％）、胸痛（１９％），也可表现 为淋巴结肿大和心包积液等。典型的临床表现为乳糜胸， ＰＬＡＭ患者的生存时间一般不超过１０年。胸部Ｘ线摄片 显示网状、小结节状或小囊、蜂窝阴影。高分辨ＣＴ呈特征 性改变：两肺广泛弥散性分布的薄壁小囊状病变，两侧对 称，无上野、中野、下野区别，也无中央与周围型的分布差 异［２１］。囊腔直径为２～６０ｍｍ，大多数＜１０ｍｍ，囊腔的大 小与疾病的程度有关。高分辨ＣＴ检查诊断ＰＬＡＭ也不 具有特异性，尤其是早期ＰＬＡＭ，因其组织形态无特点，与 肺组织细胞增多症Ｘ相似，有时两者难以鉴别。肺ＣＴ检 查比胸部Ｘ线摄片检查对诊断ＰＬＡＭ更具优势［２２］。明确 诊断ＰＬＡＭ仍需病理学检查、胸腔积液检查、胸膜活组织 检查或开胸肺活组织检查［２３２５］。开胸肺活组织检查仅针 对肺功能正常患者，胸腔穿刺活组织检查较开胸肺活组织 检查的创伤小，患者更易接受。病理学检查见肺泡间隔有 胶原纤维形成，弹性纤维降解，水肿、出血、囊腔表面覆盖 扁平上皮细胞或平滑肌样细胞。免疫组织化学检查可见 雌激素受体、肌动蛋白、ＨＭＢ４５阳性。 ＰＬＡＭ目前尚无满意的治疗措施，一般治疗为均衡饮 食，合理安排工作、休息和锻炼，避免吸烟等不良生活习 惯；对于并发血气胸的患者给予胸腔抽气或胸腔闭式引流 等对症治疗；对于经胸膜腔穿刺术和饮食控制措施治疗无 效，以及雷帕霉素治疗无效的乳糜胸患者，可行化学胸膜 固定术，漏出量大者可能需同时结扎胸导管［２６２７］；对于部 分有呼吸困难的ＰＬＡＭ患者给予平喘药治疗有一定效果， 长期氧疗可能改善其生活质量。国外报道抑制雌激素治 疗［２８］、禁止使用含雌激素的药物、避免怀孕、根据病情给予 黄体酮、卵巢放射治疗、卵巢切除、孕激素治疗，可能使 ＰＬＡＭ患者长期受益。随着肺移植技术的成熟，晚期 ＰＬＡＭ的患者可考虑行肺移植。有研究［２９］结果显示，肺移 植术后患者的１、３、５年生存率分别为８５．７５％、７６．３５％、 ６４．９１％。虽然肺移植是晚期ＰＬＡＭ最有效的治疗手段， 但由于供体有限、费用昂贵、技术难度高和受者担心移植 后效果等影响，使肺移植的应用受到一定限制。此外，修 饰ＨＭＧＡ２错误表达可能是将来潜在的靶向治疗的研究 方向。综上所述，ＰＬＡＭ是一种罕见病，多发生于女性，如果 育龄女性出现胸闷、气短、咯血、自发气胸、乳糜胸等临床 表现，结合肺部ＣＴ显示网节、不规则的薄壁囊腔性改变等 应考虑该病，尽早行ＣＴ引导下的经皮肺穿刺或单孔电视 胸腔镜下肺活组织检查以明确诊断。ＰＬＡＭ尚缺乏有效 的治疗手段，目前治疗目的为缓解患者症状，改善肺功能， 减少不良反应；常用的治疗方法有吸氧、对症治疗、雷帕霉 素治疗、抗雌激素治疗、靶向治疗和肺移植等。当患者反 复出现气胸和乳糜胸且药物治疗效果不佳时，单孔电视胸 腔镜下行广泛５０％葡萄糖注射液胸膜摩擦和灭菌滑石粉 喷洒行胸膜固定术可取得满意的效果。 

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［２３］ＭＥＲＡＪＲ，ＷＩＫＥＮＨＥＩＳＥＲＢＲＯＫＡＭＰＫＡ，ＹＯＵＮＧＬ Ｒ，ｅｔａｌ．Ｕｔｉｌｉｔｙｏｆｔｒａｎｓｂｒｏｎｃｈｉａｌｂｉｏｐｓｙｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆ ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＭｅｄ，２０１２，６（４）： ３９５４０５． 

［２４］ＨＡＲＡＲＩＳ，ＴＯＲＲＥＯ，ＣＡＳＳＡＮＤＲＯＲ，ｅｔａｌ． Ｂｒｏｎｃｈｏｓｃｏｐｉｃｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｌａｎｇｅｒｈａｎｓｃｅｌｌｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓａｎｄ ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＲｅｓｐｉｒＭｅｄ，２０１２，１０６（９）： １２８６１２９２． 

［２５］ＦＡＮＤ，ＤＩＮＧＬ，ＬＩＵＨ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｕｓｉｏｎｃｙｔｏｌｏｇｙ：ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＤｉｓ，２０１４，６（５）： Ｅ５４Ｅ５７． 

［２６］ＶＡＲＧＡＳＦＳ，ＭＩＬＡＮＥＺＪＲ，ＦＩＬＯＭＥＮＯＬＴ，ｅｔａｌ． Ｉｎｔｒａｐｌｅｕｒａｌｔａｌｃｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｉｎｂｅｎｉｇｎｏｒ ｕｎｄｉａｇｎｏｓｅｄｐｌｅｕｒａｌｅｆｆｕｓｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，１９９４，１０６（６）： １７７１１７７５． 

［２７］ＭＡＬＤＯＮＡＤＯＦ，ＣＡＲＴＩＮＣＥＢＡＲ，ＨＡＷＫＩＮＳＦＪ，ｅｔ ａｌ．Ｍｅｄｉｃａｌａｎｄｓｕｒｇｉｃａｌｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｙｌｏｔｈｏｒａｘａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｏｕｔｃｏｍｅｓ［Ｊ］．ＡｍＪＭｅｄＳｃｉ，２０１０，３３９（４）：３１４ ３１８． 

［２８］ＨＡＭＭＥＳＳＲ，ＫＲＹＭＳＫＡＹＡＶＰ．Ｔａｒｇｅｔｅｄａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏｗａｒｄ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｏｓｉｓ（ＬＡＭ）［Ｊ］．ＨｏｒｍＣａｎｃｅｒ， ２０１３，４（２）：７０７７． 

［２９］ＫＰＯＤＯＮＵＪ，ＭＡＳＳＡＤＭＧ，ＣＨＡＥＲＲＡ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＵＳ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｗｉｔｈｌｕｎｇｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＨｅａｒｔＬｕｎｇＴｒａｎｓｐｌａｎｔ， ２００５，２４（９）：１２４７１２５