低分子肝素治疗PAI-1基因型基因所致重复流产的研究

1.基因多态性致重复流产的机制： PAI-1基因4G/5G多态性与血浆PAI-1的水平密切相关，存在基因型依赖关系，4G/4G基因型个体PAI-1的水平高于人群平均值约21%[1];临床资料也证实，4G/4G基因型和4G等位基因与冠心病、急性冠脉综合症，视网膜静脉血栓发生也密切相关[1]。反复自然流产病因复杂，除免疫失调、PAI-I基因4G/5G多态性与血浆PAI-I的水平密切相关，存在基因型依赖关系，4G/4G基因型个体PAI-I的水平高于人群平均值约21%[4]；临床资料也证实，4G/4G基因型和4G等位基因与冠心病、急性冠脉综合征、视网膜静脉血栓发生也密切相关[4]。内分泌紊乱、感染、染色体异常外，基因多态性与自然流产也有关联。Glueck[2]等对122例妇女做了LeidenV因子。亚甲级四氢叶酸还原酶。凝血酶原和PAI-1基因4G/5G多态分析，发现存在基因突变的妇女发生早产。胎儿生长受限的百分率明显增加，基因突变组妇女发生妊娠合并症者为37%,无基因突变组为21%，认为4G/4G基因型是严重妊娠合并症的独立危险因素。杜欣莹[3]等研究中，61例不明原因反复流产的妇女PAI-1基因4G/4G基因型和4G等位基因频率显著高于非妊娠组和妊娠组妇女。提示PAI-1基因4G/5G多态性与不明原因反复流产密切相关，4G/4G基因型是不明原因反复流产的易感基因型。与妊娠组其它基因型相比，发生反复自然流产的相对危险度OR为3.98，95%CI为1.8-8.78。胎盘局部的PAI-1水平增高，能直接导致胎盘组织出现血栓倾向，当胎盘微血栓形成时胎盘纤维沉着导致胎盘局部梗死灶的发生，最终导致胚胎死亡，发生自然流产。这是PAI-1基因多态性参与自然流产发病的可能的遗传学机制。好大夫工作室产科付锦华

2.肝素治疗本症的可行性分析：肝素为带有强负荷的、相对分子质量为2000—40000的天然酸性粘多糖,它是由不同分子量和对抗凝血酶Ⅲ不同亲和性组分的混合物组成，至少包括120种不同F分子量组分。自1935年开始作为抗凝剂应用于临床，至今已有60年历史。

 3.低分子肝素的优势：有实验表明，大剂量肝素用于动物未发现有致畸作用[3]且低分子量肝素（LMWH）及未分化肝素（UFH）均不通过胎盘[5]。治疗过程中，我们应用的是LMWH，其不同于大分子肝素。普通肝素对孕妇KPTT的影响较大，应用剂量不易控制，并发症多，需多次检查凝血功能才能确定用量，一般家居应用较危险，故一般需住院应用；而LMWH对孕妇的KPTT的影响较小，病人一般在妊娠早期应用一周，复查一次凝血功能后，即可家居安全使用，不必担心病人的其它导致出血的危险，我们在应用肝素的治疗重复流产的过程中，有许多病人，是因孕期重复流产，而本次就诊亦是因妊娠后再次出现先兆流产，经检查后属基因型流产，而此时病人正处于阴道流血。且流血量同月经，但我们还是给予应用的足量的LMWH保胎，而且大部病人在应用肝素后两天即出现流血明显减少或停止，保胎成功率90％以上，当然除去病人就诊时，胎囊已停止发育或难免流产的孕妇。而肝素组的治疗过程中，有一例应用40天后出现一次鼻衄和轻度牙龈出血，无其它并发症发生。本研究表明，肝素治疗本症有显著疗效，妊娠结局，活产率明显高于未治疗组(p<0.001)。孕妇在孕期因血液凝血系统异常，所致血栓形成，胎盘、绒毛栓塞，从而出现胚胎停育，FGR,死胎等，肝素有抗凝作用，抑制血栓形成，从而从根本上解除了重复流产的病因。