手术联合化疗治疗耐多药肺结核

窦学军  龚昌帆  闫东杰  陈肖嘉  白连启 许绍发

（北京市结核病胸部肿瘤研究所  北京  101149）

摘要：目的 临床上耐多药肺结核患者治疗效果往往不佳。探讨手术联合化疗治疗耐多药肺结核患者的疗效。方法 对1995年4月至2005年3月住院的48例采用外科手术治疗＋化疗的耐多药肺结核患者进行分析。肺部有空洞病变36例（75%），双侧肺均有病变16例（33.3%）。手术方式包括肺叶切除28 例，全肺切除15 例，胸膜全肺切除3例，肺段切除1 例，楔形切除1例。 结果 术后死亡率2.1%（n=1）。并发症发生率16.7%（n=8）。术后随访6-90月。痰菌阴转率83.3%。结论 耐多药肺结核患者若有良好的心肺功能储备，手术治疗安全有效，配合化疗能提高患者的治愈率。航天中心医院胸外科窦学军

关键词：   结核/外科学；耐多药肺结核

Analysis of the outcome of surgery combined with chemotherapy treating multidrug-resistant  pulmonary tuberculosis

Dou Xuejun， Gong Changfan，Yan Dongjie，et al.

Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, Beijing 101149, China

Abstract:  Objective  The outcome of chemotherapy treatment in treating  multidrug-resisdtant pulmonary tuberculosis(MDR-TB) is not satisfied, thus the study is to explore the feasibility of surgery combined with chemotherapy in treating M-DR-TB.  Methods  A retrospective review was performed in 48 MDR-TB patients who had surgery combined with chemotherapy from Apri-l, 1995 to March, 2005.

36 patients(75%) had cavitary lesions, 16 patients(33.3%) had bilateral l-esions. All patients received pulmonary resection, consisting of lobectomy(n=28),pneumonectomy(n=15), pleuropneumonectomy(n=3),segmentectomy(n=1), wedge resection(1).  Results  Mortality was 2.1%(n=1) after surgery. Postoperative complications occurred in 8 patients(16.7%). The follow u-p was ranged from 6 to 90 months. Sputum conversi-on rate was 83.3%.  Conclusion  Pulmonary resection combined with chemotherapy achieves high cure rates with acceptable morbidity and mortality.

       Key words: Tuberculosis/surgery；Multidrug-resistant pulmonary tuberculosis

近年来，耐多药肺结核(MDR-TB，即至少对异烟肼和利福平耐药[1])有增加趋势，引起结核界关注。耐多药结核病人疗程长，单纯化疗效果往往不佳，容易复发，治愈率低。我们探讨手术＋化疗的方式治疗耐多药肺结核，以期提高耐多药肺结核的疗效。

资料与方法

北京市结核病胸部肿瘤研究所胸外科自1995年4月至2005年3月期间共有476例肺结核病人行手术治疗，本文回顾性分析其中48例耐多药肺结核的手术病例，所有病人术后均给予化疗，其中男性28例，女性20例，平均年龄37.5岁（17-71岁）。

本组病例包括经长期规律化学治疗仍排菌者（21例），病史长、不规律治疗多次复发的排菌者（10例），术前虽痰菌阴转但X线示病变仍进展如空洞扩大、肺进行性损毁伴反复感染或临床症状加重如大咯血（17例）。有肺损毁病例，手术选择只局限于一侧而对侧肺无病变。

所有病人术前均行痰集菌，痰分枝杆菌培养和药物敏感试验、菌种鉴定（均在国家结核病参比室进行），纤维支气管镜刷检查抗酸杆菌。痰药物敏感试验示耐药情况：耐链霉素15例（31.3%）、耐乙胺丁醇34例（70.8%）、 耐卡那霉素19例（39.6%）、耐丙硫异烟胺11例（22.9%）、耐对氨基水杨酸13例（27.1%）、耐丁胺卡那霉素21例（43.8%）、耐卷曲霉素10例（20.8%）、耐氧氟沙星11例（22.9％）、氨硫脲6例（12.5％）。本组病人平均耐药数量4.6种（2-9种）。从开始患病到手术的时间平均81.1个月（12-360月）。术前抗结核药物用药时间平均25.3月（4-72月）。术前痰菌阴转17例，仍排菌21例。

所有病人均行X线胸片、CT、纤维支气管镜、心电图和肺功能检查。X线检查36例（75%）存在空洞病变，多伴有复合病变。16例（33.3%）双侧均有病变，手术选择较重的一侧，尤其是高度怀疑有活动病变，如空洞，病变较轻的或陈旧稳定一侧术后抗结核药物可以控制。X线表现见表1。术前纤维支气管镜检查支气管有炎症24 例，有不同程度狭窄17 例，正常7 例。术前常规化验，心电图和肺功能等检查确保病人能耐受手术。

表1 病人X线表现

X线表现                              病例数(百分比)

单纯空洞                              16 (33.3%)

空洞伴浸润影                           9 (18.8%)

损毁肺伴空洞                           11 (22.9%)

浸润影                                 5 (10.4%)

浸润影伴结节纤维化影                   3 (6.3%)

肺不张                                 4 (8.3%)

手术原则是尽可能切除病变组织，最大限度保护肺功能。本组病例肺叶切除较多28例（58.3%）,全肺切除18例(37.6%)，其中包括胸膜全肺切除3例，楔形切除和肺段切除各1例。手术尽可能游离余肺，缩小残腔、减少术后感染机会。本组病人总体病史长（平均81.1月）、病情重容易造成胸腔粘连，手术易出血，平均出血量952ml(50－6000ml)，全肺切除组出血量明显多于非全肺切除组（表2）。36例（75%）患者有不同程度的粘连，其中闭锁胸20例。分离粘连用电刀，尽量保证空洞不破裂以免污染胸腔。若病变侵及胸膜，做胸膜外切除，本组有3例行胸膜加全肺切除术。手术中支气管残端不常规包埋，有一部分病例残端用强生吻合器处理。

表2 不同术式病人结核用药史与术中出血量比较

平均值         全肺切除组(n=18)   非全肺切除组(n=30)          P值

病史(月)             98.1                 70.9                       >0.05

结核用药史(月)      26.4                 24.6                       >0.05

术中出血量(ml)      1525                 608.3                      0.003

结果

术后并发症发生率16.7%（n=8），乳糜胸1例，为右胸膜全肺切除术后病人，经保守治疗引流13天后治愈。术后漏气1例，引流11天拔管。慢性渗液1例，右胸膜全肺切除术后病人，引流17天治愈。伤口感染2例，换药一月愈合。肺不张1例，多次经纤支镜吸痰后复张。内出血1例，再次开胸止血治愈。术后呼吸衰竭1例，经呼吸机抢救成功。该患者术后2年出现胸壁结核伴残端瘘，行胸壁病灶清除，瘘口经纤支镜下胶粘堵及闭式引流治愈。术后1例病人死亡，该患有30余年病史，长期间断咯血，CT示双肺均有病变，右上中肺叶毁损。术前肺功能FEV1 0.83ml（40%）、 VcMAX 1.53ml （59%）、 MVV 32.44ml （38%）为低肺功能，行右全肺切除术后4天发生呼吸衰竭，经呼吸机抢救无效死亡。

术后病理证实存在纤维空洞35例，干酪坏死25例。术后定期复查痰结核菌及X线检查，采用多药联合化疗方案，根据术前药敏试验选择4种以上药物治疗。两个月后再根据药敏结果调整用药，用药时间不少于18月。

所有病人术后平均随访29个月（6－90月）。17例术前痰菌阴转病人两例6个月后失访，15例治疗18月后临床治愈，复查双肺内无新结核病灶出现。31例术前排菌病人（其中1例术后死亡除外）25例术后痰菌阴转，痰菌阴转率83.3%。5例痰菌未阴转病人，1例病人双侧均有病变，右肺下叶切除术后半年，左肺上叶结核病变进展形成小空洞，根据药敏结果选择4种以上敏感药，治疗18个月后治愈。2例根据药敏调整用药术后3个月阴转。1例行左肺下叶尖段切除病人，术后4个月后左肺其他部位复发，根据术后痰罗氏培养药敏结果调整用药9个月后痰结核菌阴转，一年后治愈。1例为双侧均有病变行左肺上叶切除，术后左余肺及右上肺结核复发，痰罗氏培养查到非结核分枝杆菌感染，对9种结核药耐药，术后7年半第10次住院治疗仍排菌。

讨论

耐多药肺结核的问题越来越引起人们重视，肺结核患者治疗不依从，治疗不规范以及已耐药菌株的传播是耐多药结核出现的原因[2]。虽然经过长期的多药联合治疗，治疗效果并不让人满意，治疗失败率40%—70%[3]。可供选择的治疗用药有限以及二线药物疗效差、副作用大是耐多药肺结核治疗失败的原因[1]。

目前，药物敏感的肺结核治疗方案已经成熟，对耐多药肺结核采用手术联合化疗的治疗模式越来越引起关注。Leuven[4]认为手术能去除隐藏大量耐药结核菌的原发灶，正是这些耐药结核菌使人体免疫作用和抗结核药物失效。多家报道手术联合化疗能提高结核菌阴转率和治愈率[5-7]，与本组病例分析结果相符。

术后抗结核治疗时间没有统一标准，多数学者建议18~24月[5,6,7]。本组病例术前痰菌阴转者术后治疗18月，未有复发者。1例术后2年复发经再次手术和抗结核治疗一年治愈。

我们选择耐多药肺结核手术适应症：1）经规律、足疗程化疗后仍排菌者；2）病史长、多次复发，长期不规律治疗仍排菌者；3）虽停止排菌但临床症状持续加重，X线示病灶继续进展，无好转趋势；4）双侧均有病变的病例，手术选择病变重的一侧或活动排菌病变（如空洞），对侧的病变相对稳定术后化疗能控制；5）有足够的心肺功能储备能耐受手术。

双侧肺均有病变目前手术有争议，但结核病经常波及双侧肺，本院经验若手术病人需有良好的心肺功能储备，手术侧病变局限于肺叶，非手术侧病变稳定（如结核瘤、结核小结节、小条索片影）术后化疗能控制。Park,S.K[6]，Iseman[8]认为双侧病变也有手术适应症。空洞是结核菌寄存并排菌的主要原因，他们主张手术选择有空洞的一侧，若双侧均有空洞必要时分期手术。本组有36（75%）例患者存在空洞病变，16例病人双侧均有病变，15例非手术侧X线表现为结节、浸润影或陈旧病变，只有一例非手术侧有一小空洞，此病人术后仍排菌，可见空洞是结核菌存在并持续排菌的主要原因。

随着手术和麻醉技术提高以及药物、医疗设备更新，手术安全性不断提高。有报道[4,7-8]耐多药肺结核手术死亡率0～3%，并发症率20%~50%。本组术后死亡率2.1%（n=1），该患者因肺功能低、手术大。并发症率为16.7%，低于报道，经过相应治疗均治愈。本组病人未常规行残端包埋，未出现支气管胸膜瘘，仅一例术后2年出现残端瘘，不是手术原因，是结核菌复发,可见引起残端瘘的主要原因是结核菌的残存侵蚀[7]。结核病人尤其病史长反复发作者，术中胸膜粘连常见，本组36例病人（75%）有不同程度的粘连，其中20（41.7%）例有闭锁胸，平均出血1760ml，表2示全肺切除组平均出血量显著高于非全肺切除组（p=0.003）。本组3例胸膜全肺病人均出血2000ml以上，有2例出现并发症，病史分别为24、84、192月，因此耐多药结核病人及时手术治疗非常关键，可避免手术范围扩大。

我们认为手术联合化疗治疗耐多药肺结核有较高的治愈率和安全性，是行之有效的治疗手段。

参考文献

1   Iseman MD.  Treatment of multidrug-resistant tuberculosis[J].  N Engl J Med, 1993;329:784-791.                                                    

2   Shafer R W, Small P M, Larkin C, et al. Temporal trends and transmission patterns during th-e emergence of multidrug-resistant tuberculosis in New York

city: a molecular epidemiologic assessment[J] . J Infect Dis, 1995;171:170-176.

3  Lee JC, Yoo CG, Cheong HS.  Clinical features and management of multidrug-resistant tuberculosis[J] .  Tuberc Respir Dis, 1996;43:14-21.

4   Leuven MV, Groot M, Shean KP, et al. Pulmonary resection as an adjunct in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis[J] . Ann Thorac Surg, 1997;63:1368-1373.

5  Sung SW, Kang CH, Kim YT, et al. Surgery increased the chance of cure in multi-drug resistant pulmonary tuberculosis [J] .Euro  J  Cardio-thorac Surg, 1999:16;187-193.

6  Park SK, Lee CM, Heu JP, et al.  A retrospective study for the outcome of pulmonary resection in 49 patients with multidrug-resistant tuberculosis[J] . Int J Tuberc Lung Dis, 2002:6;143-149.

7  Shiraishi Y, Nakajima Y, Katsuragi N, et al.  Resectional surgery combined with chemotherapy remains the treatment of choice for multidrug-resistant tuberculosis[J] . J Thorac Cardiovasc Surg, 2004:128;523-527.

8  Iseman MD, Madsen L, Goble M, et al.  Surgical intervention of pulmonary

disease caused by drug-resistant Mycobacterium tuberculosis[J] . Am Rev

Respir Dis, 1990;141:623-625.