波澜再起！利伐沙班的胃肠道出血风险更高？

波澜再起！利伐沙班的胃肠道出血风险更高？

专家表示，在没有头对头的随机对照试验的情况下，现有的观察数据应该为决策提供信息。

冰岛的观察数据证实，利伐沙班 (Xarelto; Bayer/Janssen) 与其他直接口服抗凝剂 (DOAC) 相比，在针对各种适应症服用这些药物的真实世界人群中，胃肠道出血的风险显著更高，包括胃肠道大出血。

具体而言，利伐沙班的胃肠道出血比阿哌沙班（Eliquis；Bristol-Myers Squibb）更常见 46%。与达比加群 (Pradaxa; Boehringer Ingelheim) 相比，风险趋势相似，但差异未达到统计学显着性。

主要作者 Arnar B. Ingason 医学博士（冰岛大学，雷克雅维克）指出：他们的研究是基于他对口服抗凝药的有效性和安全性的博士研究。他还解释道：我们有一个理论，即利伐沙班可能有更高的胃肠道出血风险，因为与其他两种每天给药两次的药物相比，它每天给药一次。从理论上讲，这应该会导致药物血浆浓度的更大差异，使这些患者更容易出血。

在近日发表在《内科医学年鉴》（Annals of Internal Medicine）上的论文中，研究人员提出了另一种可能性：利伐沙班的便利性可能会无意中导致伤害。或者，与利伐沙班相关的出血风险增加可能是由于更好的依从性. . ，导致更多的出血事件和可能更少的血栓栓塞事件。

这不是第一次强调利伐沙班的出血风险。早在2015年，例如，2篇BMJ论文提出了在对比华法林的担忧。2017 年，BMJ发表研究的领导者 Neena S. Abraham 医学博士（梅奥诊所，亚利桑那州凤凰城）及其同事随后对米国人群中近 375,000 名患者的 DOAC进行了比较。他们的数据显示，阿哌沙班的胃肠道出血情况最好，利伐沙班最差，并指出其他人的类似结果也随之而来。

她强调：我认为这个话题不需要进一步调查。过去 4 年的数据压倒性地表明利伐沙班最有可能引起胃肠道出血。这一发现在所有年龄组中都是一致的。

Craig January 医学博士(威斯康星大学麦迪逊分校)，领导了2019年米国心脏病学会/米国心脏协会心房颤动(AF)指南更新，同样表示：利伐沙班的故事并不新鲜。这项研究，像其他研究一样，是观察性的，因此需要注意缺乏随机对照试验来比较不同的DOACs。他补充说，虽然它有很多优点，包括它的完整性，但一个缺点是它关注的是“非常同质的冰岛人口”。

胃肠道大出血更频繁

Ingason等分析了2014年至2019年Landspítali-The冰岛国立大学医院和四家区域医院阿哌沙班(n = 2157)、达比加群(n = 494)和利伐沙班(n = 3217)的新服用者的结果。通过复查图表手工确认数据，他们确定了241个胃肠道出血，其中56%来自下消化道，30%来自上消化道。10次出血中有6次被认为是ISTH严重(导致血红蛋白下降≥20 g/L，输血≥2单位红细胞，有症状的闭锁腔室出血，或因出血死亡)。

每 100 人-年，与阿哌沙班相比，利伐沙班与总体和胃肠道大出血的风险更高相关。研究人员说，达比加群也出现了相同的模式，尽管置信区间更宽，这增加了“无效效应的可能性”。

利伐沙班与其他 DOAC 的风险

仅包括 AF 患者的敏感性分析显示，与阿哌沙班（HR 1.40；95% 1.01-1.94）和达比加群（HR 2.04；95% CI 1.17-3.55）相比，利伐沙班的总体胃肠道出血风险增加。

特别是对于上消化道出血，达比加群的风险最低。对于下消化道出血，阿哌沙班的风险最低。

是时候注意了？

那么，对于临床医生来说，问题在于如何处理或不处理这些信息。

Abraham表示这个信息很明确：心脏病专家在为心房颤动患者开具直接口服抗凝剂处方时是时候选择更好的选择了，而那个选择不是利伐沙班。对于已经使用利伐沙班的患者，她建议临床医生将他们换成阿哌沙班。

至于证据是否应该影响决策，Ingason表明：我认为是的，是的。我认为在尝试为患者选择正确的口服抗凝药物时，它肯定会有所帮助，尤其是那些有高胃肠道出血风险的患者。例如那些有病史或潜在疾病使他们更容易出血的患者。

在它们出现时，在关键试验中将 DOAC 与华法林进行了比较。没有以同样严格的方式进行的是新药之间的头对头试验。Ingason指出：这是我们进行这项研究的主要原因之一。当我们比较不同的 DOAC 时，存在知识差距。尽管他对这种情况是否会发生并不乐观。一方面，这样的试验很昂贵。此外，因为“现在哪种药物最好是有争议的，我不确定制药公司是否愿意冒成为 DOAC 较次药物的风险。”

January也不希望进行这样的试验，因为它们“很难获得资金”。此外，他预测，在他们缺席的情况下，指南不太可能改变。

然而，利伐沙班的数据已经“影响了一些处方模式”，January表示，他指出阿哌沙班是目前使用最广泛的。他指出：如果有人问我应该使用哪种(非维生素K拮抗剂口服抗凝剂)，我的回答是非常明确的‘阿哌沙班’，在这里我不拐弯抹角。他同时指出，他的理由包括利伐沙班有出血风险，以及达比加群有“相当数量”的胃食管反流疾病样症状。

尽管如此，利伐沙班的每日一次药丸仍然对许多临床医生和患者有吸引力，January表示：如果这些药物能每天一次以一种持续释放的方式使用就好了，这样他们吞服这些药物后不是仅作为一次大剂量。

在加拿大，由渥太华医院研究所牵头的两项随机对照试验COBBRA和COBBRA-AF目前正在招募患者，以比较利伐沙班与阿哌沙班的出血情况。