严重肢体缺血de血管腔内治疗技术最新进展

严重肢体缺血de血管腔内治疗技术最新进展

原创：武汉协和医院主院区血管外科 萤火虫、Oevctbull、陈云飞、喻成、Lyu（吕平）

严重肢体缺血(CLI)是最严重的外周动脉疾病，是一种需要终生治疗的慢性疾病。由于CLI的患病率上升和预后不良，对其诊断和治疗已在整个医学界获得了越来越多的关注。然而，对这一复杂疾病过程的最佳管理仍然存在争议。2015年，根据米国的统计，仅米国的CLI患病人数为200万至340万，保守估计，到2030年，这一数字将上升至240万至470万。

CLI预后严重，29%的病例在一年内导致大截肢或死亡，4年内死亡的风险增加到54%。CLI管理的目标包括减轻疼痛和伤口愈合，以提高整体生活质量，同时防止大截肢和延长生存期。

尽管人们一致认为，无论血管腔内还是外科手术，血管重建对于降低高发病率和死亡率至关重要，但对于这一多层面和多因素疾病的最佳初始和持续管理存在相当大的不一致性和争论。诊断算法和循证治疗途径需要进一步细化，以提供一致的CLI治疗指南，多学科和行业之间的合作正在不断升级，以共同实现这一目标。对创新设备和技术的协同开发和研究以及对各种治疗途径的评估继续增长，新的CLI治疗方式的出现也指日可待。

药物洗脱治疗方法

药物涂层球囊技术

从历史上看，经皮腔内血管成形术(PTA)已成为治疗膝下动脉疾病的标准血管内治疗模式;然而，当代研究显示短期和1年的临床结果并不理想，通畅性的丧失仍然是一个治疗挑战。

因此，药物洗脱装置应用于膝下(BTK)血管中的开发和研究得到了越来越多的关注。2018年的一项荟萃分析结果显示，在主要的跛行人群中使用紫杉醇涂层器械的长期随访中，全因死亡率的风险增加，这导致了对药物洗脱技术的谨慎和犹豫。这项荟萃分析的结果很快受到质疑，随后的几项分析也没有发现使用紫杉醇涂层器械(包括治疗CLI患者)增加死亡率的证据。

在过去的十年中，各种各样的研究发现，与传统的PTA相比，在膝下动脉中使用紫杉醇涂层的球囊可以降低再狭窄和靶病变的血运重建率，许多人认为其益处大于理论上的风险。尽管对紫杉醇涂层球囊进行了大量的研究，但仍有各种各样的挫折，目前还没有紫杉醇涂层球囊获得米国FDA批准用于BTK的指示。然而，该器械对CLI治疗的潜在好处仍然存在。

在紫杉醇审查环境下，Virtue 西罗莫司（sirolimus）洗脱球囊(Orchestra BioMed)、MagicTouch PTA 西罗莫司涂层球囊(ConceptMedical Inc.)和Selution SLR  西罗莫司洗脱球囊(MedAlliance)最近获得米国FDA突破性器械指定用于治疗BTK动脉疾病。

药物洗脱支架技术

对于PTA治疗低位动脉疾病效果不佳的病例，重点是开发新的药物洗脱支架(DES)技术。

一项荟萃分析显示，DES的使用比动脉粥样硬化切除术、裸金属支架和PTA在治疗低位动脉疾病方面的原发性通畅率更高。一年的随机ACHILLES试验结果发现，与PTA相比，西罗莫司洗脱支架具有更低的1年再狭窄率和更大的血管通畅性。该试验验证了支架植入术在膝下解剖中的技术可行性，支架植入术队列中报道了优越的器械、病变和基于操作的成功率。单中心随机化IDEAS试验支持DES对长段膝下病变的治疗价值，与使用紫杉醇包被的球囊治疗相比，DES组在6个月时的血管造影证实再狭窄率显著降低。

DES技术的报道结果推动了针对CLI治疗的新型DES模式的不断扩展和研究。在一项全球性的、前瞻性的、随机的、多中心的试验中，Saval DES BTK (BostonScientific Corporation)的安全性和有效性正在与标准PTA在治疗CLI患者的膝下疾病方面进行比较(NCT03551496)。从历史上看，膝下治疗研究主要关注短冠状DESs的结果。该Saval DES侧重于独特的BTK解剖和适应更长长度的病变。虽然药物洗脱技术治疗CLI的研究仍有很多工作要做，但已经奠定了潜在优势的基础，新的治疗模式的前景是有希望的。

新颖de治疗方法

在药物洗脱技术之外，大量的新器械正在研究，重点是CLI血运重建策略。最近的一项观察性研究对36860例CLI患者的医疗保险索赔数据进行了比较，以比较不同治疗方式的长期结果。在4年的随访期间，全因死亡率在经皮腔内斑块旋切术中为49.3%，在外科旁路手术中为51.4%，在支架置入中为53.7%，在PTA中为54.7%。主要截肢率分别为6.8%、10.8%、7.8%和8.1%。虽然经皮腔内斑块旋切术的死亡率和截肢率在统计学上低于其他术式，但所有患者的死亡率和截肢率均较高。关于病变特征的信息在本研究中无法进行分析，但由于疾病过程的复杂性和多面性，这是决定CLI治疗的主要因素。

CLI的特点是多水平的多血管疾病，而膝下疾病通常表现为高水平的钙化串联病变或长闭塞段斑块高钙含量。当从动脉树的近端到远端移动时，动脉钙沉积增加。在确定治疗策略和分析已报道的临床试验结果时，必须考虑病变位置、长度、狭窄程度和钙化程度的影响。由于疾病过程的异质性，没有一种单一的血运重建方法可以确保所有患者的成功，成功的治疗结果需要多种治疗方式的应用。

支架技术

多样化和创新的支架技术正在开发中，重点是维持膝下脉管系统的持续性血流。MicroStent（商品名“微支架”） (Micro Medical Solutions) 的设计目的是实现和保持BTK血管的通畅，以减少因CLI导致的截肢。该器械有多种尺寸可供选择，长度从15毫米到60毫米不等，可用于治疗范围更广的膝下病变。该MicroStent的安全性和有效性正在STAND试验中评估，这是一项随机、多中心、米国FDA研究器械豁免研究(NCT03477604)。

外周血管内生物可吸收支架植入的价值越来越受到关注，但从冠状动脉外推到外周动脉仍存在争议。

随机对照的INSIGHT试验评估了可吸收金属支架与PTA治疗CLI的安全性。在本试验中，使用可吸收金属支架治疗的病变6个月的血管造影通畅率明显低于经PTA治疗的病变(分别为31.8%和58%)。

相反，在12个月和24个月时， Absorb依维莫司（ everolimus）-洗脱生物可吸收血管支架(Abbott) 12个月的结果显示原始通畅率分别为96%和84.6%。

建议的可吸收支架治疗的好处存在于可能获得更好的支架植入结果，同时减少持续的异物暴露和支架断裂的风险。进一步的研究和开发对于确定最佳设计和降解率以实现理想的血管支持和防止急性反弹，同时消除长期的异物暴露至关重要。LIFE-BTK随机对照试验比较依维莫司-洗脱生物可吸收支架(Abbott)与PTA治疗BTK血管，目前正在进行中(NCT04227899)。

新型Temporary Spur支架系统(Reflow Medical, Inc.)旨在消除动脉内残留异物的缺点。它由一个可回收的支架系统组成，该系统具有径向扩展的棘，旨在形成一些路径以向血管壁中输送和促进抗增殖药物的吸收并促进急性管腔增益。这项首次在人体进行的DEEPER试验评估了临时支架系统与药物涂层球囊联合使用的安全性和有效性。6个月的分析显示，6个月时的分析显示，按协议人群（无血管造影方案偏差的患者）通畅率为88.9％。这些结果支持开展DEEPER OUS前瞻性、多中心、非随机试验以及FDA突破性器械项目的指定。

Tack血管腔内系统(Intact Vascular, Inc.)是一个短(6毫米)，自膨镍钛合金植入物，设计用于治疗急性夹层，同时尽量减少留在动脉内的金属量。

该器械最初被评估用于跛行人群的膝上夹层，然后过渡到CLI的膝下试验。TOBA II BTK试验评估了233例CLI患者在应用Tack器械治疗PTA术后膝下夹层的情况。6个月的研究结果显示，通畅率为87.3%，92%的患者没有因临床原因而导致的靶病变血运重建(NCT02942966)。2020年4月，FDA批准了Tack血管腔内系统应用于BTK动脉中。

球囊技术

BTK动脉病变的严重钙化导致对球囊血管成形术产生的反作用力的抵抗，增加了夹层的可能性和不充分的管腔增益。Serranator PTA锯齿球囊导管（CagentVascular）旨在产生间断的微锯齿，目的是改善管腔扩张，同时最大程度地减少对血管壁的伤害并减少反弹。

多中心，单臂PRELUDE BTK试验已经完成(NCT03693963)，最近已收到FDA 510（k）许可用以治疗BTK血管。（TIPS: “单臂试验”,就是只有试验组而没有对照组的临床试验）

经皮腔内斑块旋切术

由于CLI的多水平疾病过程的不同病理模式，需要有效地治疗整个疾病谱的治疗模式。FreedomFlow系统(Cardio Flow, Inc.)是一种新型的环绕粥样斑块切除系统，由五个表面涂有金刚石的磨料球体组成，当高速旋转时可以同时接触到血管壁。

该系统旨在去除和修改直径2 - 8mm范围的动脉血管内的钙化和纤维化斑块。磨料球有可能在难以清除的斑块中产生微裂纹，这可以使用低压球囊血管成形术并降低夹层和穿孔的风险。FreedomFlow系统的安全性和有效性正在FAST II研究中进行评估(NCT03635190)。

血管腔内旁路技术

由于约有三分之二的CLI患者同时伴有股腘动脉和膝下动脉疾病，因此必须首先成功地治疗流入性疾病，而治疗长段股腘动脉闭塞性疾病仍然是一个挑战。

长段病变的血管腔内治疗结果仍不理想；然而，手术风险在一个已经危重的人群不能被忽视。针对这一治疗挑战，PQ旁路系统(PQ Bypass system, PQ Bypass, Inc.)是一种旨在提供长期通畅性性和最小化手术风险的股腘旁路的血管腔内方法。前瞻性、单臂、DETOUR II 研究正在进行中，以调查该器械的安全性和有效性(NCT03119233)。

深静脉动脉化

多达20%的晚期CLI患者由于病变的复杂性、广泛的合并症和/或缺乏足够的通路而继续面临“无选择”的情况，而大截肢是唯一可行的选择。LimFlow经皮深静脉动脉化系统(LimFlow, Inc.)起源于静脉动脉化的历史概念，为晚期CLI人群提供了一个有希望的血管重建选择。

PROMISE I研究的10名患者的中期结果显示，无截肢生存期已达6个月。通过PROMISE I可行性试验和更大规模的临床研究(NCT03124875)，对新型支架系统的进一步研究仍在继续。

药物治疗

尽管以血运重建模式维持动脉血流仍是CLI治疗的主要焦点，但有必要对正在进行的医疗管理进行更多的调查和关注。考虑到CLI的复杂疾病过程和相关的并发症，以及其发病率的不断增加，与CLI相关的经济和生活质量负担是显著的，这并不奇怪。米国曾有调查发现，2011年从CLI医疗保险受益人获得的信息显示，在4年的随访期内，每个CLI患者的平均总费用为93,800美元。CLI诊断符合的现实为，静息痛管理、非愈合溃疡、和/或坏疽、需要依赖护理人员、慢性疼痛管理、复发伤口的护理治疗。

在建立了足够的动脉血流后，全面的伤口护理治疗是肢体保存的必要条件。创新的伤口护理治疗方法正在开发和使用(如羊膜移植)，正在进行的研究对促进伤口愈合过程至关重要。

不幸的是，尽管CLI比许多致命癌症更致命，但对适当的CLI诊断和终身医疗管理的关注仍然不够和不一致。不管诊断成像和糖尿病、降压、降脂药物治疗的建议，只有大约25%的患者在诊断时进行血管造影，不到三分之一的患者接受了最佳的药物治疗。

2016年米国心脏协会/米国心脏病学会指南确认了关键的证据缺口，以支持确定最佳的抗血小板和他汀类药物治疗，饮食干预的作用，和适当的锻炼计划。尽管他汀类药物治疗CLI患者的历史研究有限，但一项荟萃分析(包括19项涉及26,985名CLI患者的研究)发现，接受他汀类药物治疗的患者截肢的可能性降低了25%，发生致命事件的可能性降低了38%。本研究证实了最佳药物治疗的价值和影响，以及增加药物、饮食和运动治疗的系统研究的必要，以优化和延长成功的血运重建结果。

总结

时光荏苒，产业界和多学科医疗团队之间的合作也在不断与时俱进，以开发和评估新技术，这是令人鼓舞的，也是减少CLI发病率和死亡率的关键。

必须对CLI诊断和正在进行的药物治疗进行更多的调查和关注，以建立全面的、基于证据的指南和治疗途径。建立现实的长期目标的血运重建和新治疗模式的推进将导致更好的、明确的最佳结果。建立切实可行的长期血运重建目标以及新型治疗方式的发展将带来更好的最佳预后。应继续讨论血运重建在长期CLI管理中的持续作用，以及是否重复血运重建是长期治疗计划的预期和综合组成部分，以避免截肢和死亡的严重后果。