神经毁损治疗顽固性疼痛的询证分析

摘要：本文综述了近50年相关文献资料。从询证的角度简述了神经毁损疗法控制不同部位顽固性癌痛和非癌性疼痛的技术要点、疗效、不良反应及询证结论，分析了神经毁损治疗顽固性疼痛的临床需求、问题导向和发展方向。指出神经毁损疗法有其临床实际价值，但选择应用前需慎重评估得失，做好知情同意工作。

关键词：癌性疼痛，非癌性疼痛，顽固性疼痛，化学性神经毁损，射频热凝

       神经毁损疗法用化学药物、射频热凝、外科手术等方法破坏神经节、干、丛或鞘内神经的功能，达到控制顽固性疼痛的目的。部分患者的顽固性疼痛虽经多种不同方法尝试仍疗效不佳时，可以在严格控制适应证和患者知情同意的前提下选择神经毁损疗法。本文就神经毁损疗法的临床相关问题进行文献询证分析。

       在美国国立卫生研究院国家图书馆网站“MEDLINE.gov”上，以神经毁损(Nerve lesion)、神经消融（Nerve ablation）或化学性神经阻断（Neurolytic block)为关键词检索，于1967年到2015年的48年间，共查到293篇文献。其中综述占23.9%、临床观察56.8%、个案报告11.3%、实验研究4.8%。临床观察和个案报告中，对象为晚期癌性疼痛占75.5%，非癌性疼痛18.0%。文献报告的患者主要疼痛部位，涉及腹部占56.1%、盆腔和会阴20.1%、胸背5.0%、头面部和四肢3.6%。我们发现，截止2015年8月底，尚无神经毁损疗法控制顽固性疼痛的前瞻性、多中心（3个或以上）、大样本（150例以上）、随机、对照研究报告。

一、癌性疼痛的神经毁损疗法

       终末期顽固性癌痛是介入神经毁损的主体对象。研究者普遍认为选择患者的首要条件是规范化药物治疗后镇痛效果仍不满意或副作用不可接受，其次是在神经毁损前使用局麻药诊断性阻滞镇痛有效。部分研究者考虑到阿片药物长时间使用导致的中枢敏感性增加、免疫抑制、性功能低下、认知障碍等诸多问题，认为有必要颠覆（upside down）“三阶梯”疗法，在强效吗啡应用的第三阶段或更早时期选择使用区域神经毁损、鞘内药泵等介入治疗[1,2]。

1. 腹腔癌痛

       （1）穿刺与药物：腹腔神经丛毁损可采取俯卧位后入路或仰卧位前入路穿刺，用CT、X线、超声引导均有报道。穿刺有单针法和双针法两种，注射靶点分膈肌脚前和脚后。哪种做法在疗效和副作用控制上有明确优势尚无定论，有作者认为经内镜超声引导可能更好[2]。

       CT介导下的腹腔神经丛毁损可使用细针（22G）前入路穿刺注射。前入路简单有效，特别是不能耐受俯卧位的病人更有价值。Marra V等[3]认为前入路细针穿刺安全度很高，哪怕其穿透了胃、肝、肠、胰腺甚至主动脉。诊断性阻滞局麻药容量应小于20 ml。

       内脏神经毁损阻断的是胸交感分支和组成腹腔神经丛的部分神经。采用俯卧位穿刺，针尖到达T11椎体的凹面中间，接触到T11椎体。CT介导下经椎间盘斜入路内脏神经毁损被认为可减少巨大内脏异常的患者截瘫、气胸、肝肾损伤并发症[2]。

       使用最多的药物是乙醇(50%–100%)和苯酚(5%～10%)。因为苯酚容易与血管结构结合，且有全身毒性反应之忧，乙醇就成了首选。乙醇注射时很痛，注射前应先使用局部麻醉[2]。

       （2）镇痛疗效：腹腔神经丛毁损对胰腺癌疼痛有效的文献认可度很高，其中不乏随机、序贯性研究。Meta分析有效率为70%～100%，8周内均显著镇痛和减少阿片消耗量。由于神经轴突的再生，疗效一般只能持续3～6个月，较好的效果维持1～2个月。毁损治疗前影像检测造影剂分布范围更宽者短时程和长期镇痛更好。腹腔神经丛毁损对腹腔其它恶性肿瘤的疗效与胰腺癌患者相似。存活时间较长的患者疼痛复发后多偏好再次毁损[4]。

       在综合评价治疗的受益与风险的研究中，多数作者认为腹腔神经丛毁损应在病程早期实行。因为此时腹腔神经丛未被侵犯，没有禁忌证。Lillemoe等[1]证实实施腹腔神经丛毁损的胰腺癌病人可预防严重疼痛或延迟严重疼痛的出现，强化了腹腔神经丛毁损早期实施的理由。

       （3）不良反应：Meta分析提示腹腔神经丛和内脏神经毁损总体安全。主要的不良反应有局部疼痛(96%)、短阵腹泻(10%-44%)和直立性低血压(20%～42%)，有个案报道严重的腹泻很难治疗并于几周后致命[1]。并发症发生率约2%，有局部麻痹、感觉异常、血尿、气胸、肩痛、足下垂、出血性胃十二指肠炎，个别报道患者因并发症处置不当而死亡[1]。1999年前文献报道共有10例腹腔神经丛化学性毁损引发短暂或永久性截瘫[5]。有作者分析最可能的原因是Adamkievicz's动脉（来自降主动脉的根最大动脉）损害引起了脊髓缺血[5]。

       （4）询证结论：按Guyatt等建立的评分系统评价CT介导下腹腔神经丛毁损术的证据质量，其中控制胰腺癌疼痛得分为2A+ (高水平证据，积极推荐)，内镜超声下腹腔神经丛毁损得分为B(单一随机对照研究/非随机研究)，IIA推荐 (有用)，内脏神经毁损得分2B+(随机对照研究但有方法学缺陷，积极推荐) [1,6]。

2.腹壁癌痛：

       腹横肌平面神经毁损控制恶性腹壁疼痛有效性为50%-100%，维持时间17天～6个月。大部分用苯酚毁损，少数使用乙醇(浓度33%～77%)。在超声引导下实施腹横肌平面神经毁损简便易行[7]。

3.盆腔、会阴癌痛

       （1）下腹上神经丛（SHP）毁损术：后入路为主，也有前入路的报告。Plancarte等[8]首次报告的经典穿刺技术是从L5和S1椎体两侧进针。此后报道了许多方法以克服解剖障碍（L5横突和高髂嵴），如经血管透穿、经椎间盘透穿等。

       Mishra等[9]通过随机对照研究证实SHP毁损在镇痛、改善功能和整体舒适度评分方面优于全身用药。并发症包括损伤血管、盆腔内脏、L5神经根和椎间盘炎等，发生率低。依据Guyatt等的评分系统，SHP毁损控制盆腔、会阴癌痛证据质量为2C+ (风险和益处相近，适宜研究)。

       （2）下腹下神经丛(IHP)毁损术：骨盆肿瘤相关性疼痛主要为下腹内脏痛，疼痛信号来源于低位盆腔脏器和生殖器，SHP阻断常不能起作用。Schultz[10]首次描述了X线引导下透穿骶骨入路实施IHP毁损治疗肿瘤盆腔会阴疼痛，在降低患者疼痛评分和阿片消耗方面有效, 但有感觉异常和直肠损伤并发症风险。尚未发现随机对照研究评价其安全和有效性。

       （3）奇神经节毁损：

       Malec-Milewska M等[11]报道使用弯针穿刺不必用手指经肛门引导。患者侧卧，把22G脊髓穿刺针塑形弯曲，在影像引导下经肛尾韧带穿刺到骶尾关节腹面，注射造影剂在骶尾关节前呈线性分布。65%乙醇混合利多卡因注射4～6ml。9例慢性盆腔痛(晚期肿瘤及其他)都有显著镇痛效果，时效维持4周到3年，4例患者疼痛永久消失，没有并发症。文献报告[1,12]还有透穿骶尾骨的穿刺路径。X线定位针尖位置，注射造影剂1～2 ml形成逗号征，注射6%苯酚毁损奇神经节。针尖离直肠越近，化学药物注射量越要小。并发症主要有直肠损伤、脊神经损伤和根性神经炎。使用射频消融毁损奇神经节被认为有利减少并发症。

       （4）鞍区神经毁损：腰穿蛛网膜下腔神经毁损控制内脏癌性疼痛的前提是患者已有双便失禁并植入尿管和人工肛门。Slatkin NE等[13]报道4例终末期肿瘤顽固性盆腔骶部疼痛患者行鞍区苯酚毁损镇痛，结果患者疼痛显著缓解，阿片用量减少60%，没有严重的并发症。该技术按Guyatt等的证据质量评分为0（仅为个案报道有效，建议用于研究）。生命预期大于6个月或有凝血障碍的病人禁忌实施[1]。

       （5）复合神经毁损：Kitoh T等[14]报道了联合腹腔神经丛、肠系膜下丛、下腹上丛神经毁损控制顽固性腹腔和盆腔癌性疼痛。35例患者主要经椎间盘入路乙醇神经毁损。所有患者立即止痛，VAS从8.8±0.2分降为0分；镇痛效果持续到3个月或死亡前；吗啡消耗量第一个月从每天96±29 mg 降为31±10 mg，此后仍有减低。患者均无严重并发症。Ahmed DG等[15]报道了15例晚期顽固性盆腔会阴癌性痛患者，实施经椎间盘后正中入路下腹上丛毁损复合经骶尾骨入路奇神经节毁损。下腹上丛注射10%酚盐水10 ml，奇神经节注射8%酚盐水4～6 ml。术前VAS:7.87±1.19分，一周后为2.40 ± 2.10分，吗啡需要量从98.00 ± 34.89 mg 降为32.00 ± 28.48 mg，无并发症发生。

4.头颈癌痛

       射频热凝毁损半月神经节及其分支、蝶腭神经安全有效，特别是上颌神经和下颌神经干毁损对局部癌痛有效。Varghese BT等[16]报道应用鼻窥镜有利于蝶腭神经节毁损定位，治疗头颈癌性疼痛效果可靠。

5.躯干、四肢的癌痛控制

       肋间阻滞：由于肋间神经的交叉支配，一般需要诊断性阻滞三根相邻神经以鉴别需要毁损的神经。毁损性阻断用6%～10%苯酚或无水乙醇，几乎所有患者马上疼痛缓解，但持续时间不长。超过30%的患者会感受神经炎或去神经痛[1]。Gollapalli L[17]和Kissoon NR等[18]各报道一例患者苯酚肋间神经毁损迅速引起下身截瘫，推测原因可能为苯酚经脊神经或者椎旁静脉丛扩散至蛛网膜下腔。提示虽然肋间神经化学性毁损简单易行，但该技术不似想象中的那么安全，仍应警惕意外情况的发生。Guyatt证据性评价对这一疗法的评分是0（有效报道全是个案）[1]。

       椎旁神经毁损：Antila H等[19]报道用7%的水和苯酚1～4 ml毁损7例患者共37支胸椎旁神经治疗顽固性癌痛，无并发症出现，但镇痛效果有限。疼痛局限在狭小节段的患者效果较好。

       椎管内神经毁损：硬膜外腔神经毁损因感染、粘连等因素影响效果。蛛网膜下腔神经毁损风险较大，操作期间患者需要较长时间保持固定体位。蛛网膜下腔神经毁损一般使用95% 的乙醇或6%～8%酚甘油。Patt RB等[20]报道蛛网膜下腔神经毁损治疗一例3岁小孩左下肢神经母细胞瘤疼痛。开始镇痛效果好，接着出现大小便失禁，毁损5天后又出现腹胀和疼痛，8天后患儿死亡。Watanabe A等[21]报道一例60岁乙状结肠癌腰、骶椎转移患者，因严重的下肢疼痛和重度困倦，给予了两次L2-3鞘内酚甘油毁损，患者镇痛满意并在家清醒生活2个月，效果维持直到死前2天。

       股鞘置管神经毁损：Kaki AM等[22]报道一例47岁女性肺癌患者，右髋臼转移病理性骨折致腹股沟顽固性疼痛。股动脉旁硬膜外针穿刺置管，X线下注射造影剂证实导管进入腰肌位置后，布比卡因诊断性阻滞两天镇痛有效。第三天注射苯酚后拔管。结果：患者疼痛立即缓解，副作用为股部和股外侧、闭孔神经分布区感觉阻断，股前肌力减弱。

二、顽固性非癌性疼痛的神经毁损疗法

       由于缺乏有说服力的低风险长时程效果，神经毁损治疗慢性非癌痛只有在确定多模式的疼痛控制失败后才实施[1]。

1.原发性三叉神经痛

       半月神经节无论是射频还是化学性毁损，有效性在90%以上，50%患者在24小时内疼痛控制满意，疼痛缓解持续1到2年。尽管有益，仍有小的可能性出现角膜感觉丧失、角膜溃疡、面部感觉迟钝麻木性疼痛。主要的并发症有颅内出血和感染[1]。

       Wilkinson HA等[23]报告18例患者实施三叉神经分支毁损。10%酚甘油共实施46次眶下孔注射、11次下颌支临近颚骨神经管注射、3次眶上孔注射。87%的患者马上止痛，其中37%维持到1年后，30%维持到2年后。平均每次注射维持9个月的镇痛效果，复发的病人偏好再次注射。没有严重的并发症和麻木疼痛。特殊的是一例下颌神经毁损患者出现下唇难治性溃疡。面部感觉缺失在6个月左右逐渐恢复，可以很好的耐受。

       Nie等报道用三叉神经分区记录的逆行刺激电位微调损毁点疗效显著优于凭肌电反应控制损毁点的方法。主要表现在对半月神经节损毁范围的精确控性好，术后不良反应发生率低，近、中期镇痛疗效更优越[24]。

2.失明后眼球疼痛

       Çok OY等[25]报道4例患者眼球后乙醇注射治疗白内障失明后顽固性眼痛。术前VAS分别为7、9、9、10分。球后利多卡因和乙醇注射后第一天所有患者都停用镇痛药，VAS分别为0、0、0、3分。1例患者术后因为细菌感染实施了眼球摘除，其它3例在12个月内不用镇痛药物VAS分别为1、0、1分。

3.腹腔盆腔会阴疼痛

       是否值得用神经毁损疗法控制内脏良性疼痛尚无共识。Al-Hilli Z等[26]对一例82岁的长期顽固性左侧腹痛患者实施6%的水和苯酚肋间神经毁损。治疗后腹痛加重并进展成左侧胁腹部肿胀，最后确诊为胁腹部疝(Flank incisional hernia）。Shin SK等[27]报道单侧腹腔神经丛毁损治疗慢性胰腺炎引发射精障碍，认为对于有较长生命预期的患者腹腔神经丛毁损必须非常慎重。Garcea G等[28]用经皮内脏神经射频毁损治疗10例慢性胰腺炎患者，随访了24个月。结果显示迅速减少疼痛和阿片需要量，有效缓解了患者长期焦虑、虚弱，提高了日常活动能力，没有显著的并发症。

       下腹上丛射频和化学性神经毁损可用于治疗子宫内膜异位症、盆腔炎和内脏粘连性疼痛，Michalek P等[29]报告CT介导下的前入路下腹上丛化学性毁损治疗非癌性盆腔痛2例，结果治疗前VAS 5-7分，治疗后24小时分别为1分和0分。

       Toshniwal GR等[30]经骶尾骨入路实施奇神经节化学性毁损控制慢性会阴疼痛。16例患者纳入前瞻性研究，结果术后12分钟内患者VAS降低50%。所有患者均在2月内镇痛有效，2月后平均VAS为2分，没有不良事件发生。

       Doi K等[31]先用局麻药连续硬膜外阻滞控制2例间质性膀胱炎患者下腹痛，具有一定缓解症状的作用，随后用腰交感神经化学性毁损，产生了几乎完全的持续的症状控制作用。

4. 躯干四肢顽固性疼痛

       躯干四肢顽固性非癌性疼痛可能来源于病变的小关节、骶髂关节、神经根及交感神经功能障碍。脊神经中间支射频热凝去神经支配可能得到较局麻药阻滞更长的镇痛效果。由于神经再生而疼痛恢复后可以提供再次神经毁损。腰神经和颈神经中间支毁损的短期和长期镇痛疗效的证据分别是“强”和“中等”。射频靶点外过多的组织烧灼可能会引起疼痛的强化[1]。

       有报道经皮穿刺骶髂关节区域射频热凝对骶髂关节病变患者能长期镇痛，毁损镇痛有效性在50%，89%的患者维持效果6到9个月，神经炎并发症发生率低于5%[1]。

       Green JA等[32]用腰交感神经化学性毁损控制晚期肾病和甲旁亢患者的软组织钙化性疼痛和皮肤溃疡显示有效。Pennekamp W等[33]报道一例30岁患者，跟腱断裂修补术后右足复杂性区域疼痛综合征（CRPS），腰交感链2次毁损后出现了生殖股神经激惹征，随后出现了股外侧皮神经激惹征并发展为永久性股外侧皮神经损害。

5.横纹肌痉挛征

       Ghai A等[34]用神经刺激器引导下闭孔神经化学性毁损治疗内收肌痉挛性麻痹患者20例，注射6%苯酚8-10ml。与毁损前比较，患者局部疼痛、痉挛状态、髋关节外展度、痉挛次数、步态均有改善。Wilkes D等[35]用乙醇毁损坐骨神经和股神经控制一例截瘫患者下肢肌肉痉挛和顽固性皮肤溃疡，在膝\髋部屈肌痉挛缓解后溃疡才开始愈合。

6.血栓闭塞性脉管炎

       四肢动脉病变使用外科或化学药物注射毁损交感神经链有利有弊。Fondras JC等[36]报道两例CT引导下经皮胸交感神经链化学性毁损，证实能有效镇痛和促进皮肤溃疡愈合。Weyland A等[37]对34例下肢外周动脉阻塞性疾病患者进行了化学性腰交感神经干毁损的前瞻性研究。术后3天和21天疼痛VAS平均从60分降为31分和34分，9/12的缺血性溃疡病人部分或完全修复。88%的病人交感去神经效应可通过交感神经皮肤电流反应消失而验证，治疗侧皮温与对侧相比从-0.730C 升为+0.34和+0.390C。副作用有短阵生殖股神经痛，发生率19%。其它少见并发症有下肢近端前外侧去交感后神经病理痛、肾和输尿管损伤、射精障碍。Ohno K等[38]在X线引导下经L2-4腰椎间盘入路穿刺过前纵韧带，注射造影剂表明未流入腰肌，14例患者无水乙醇毁损后1月内无生殖股神经炎发生。

三、结语

       随着疼痛病学理论和技术的不断发展，疼痛专科的社会影响力日渐扩大，患者对于各种顽固性疼痛的医疗要求也越来越多和越来越高，对困难疼痛的有效管理成为了疼痛专科医生必须经常面对的问题。尽管神经毁损疗法控制顽固性疼痛的临床应用规模有限，相关共识甚少，全世界的疼痛专科医师仍在不懈努力，尝试各种个案的使用，把神经毁损当做顽固性疼痛特别是晚期癌性疼痛管理的重要武器之一。神经毁损疗法针对终末期癌性疼痛的疗效广泛持比较肯定的态度；对于非癌性疼痛患者，问题主要在于权衡得失：相对其不良反应，有效的镇痛维持时间是否值得实施这些技术。因此，临床具体使用神经毁损疗法控制顽固性疼痛时，特别要强调严格控制适应证。首先是确定各种常规的规范化治疗效果不佳时方考虑选择，另一个重要的问题是患者的知情同意。选择神经毁损疗法前，一定要把各种利弊和风险讲透彻，由患者及家属充分权衡利弊并签字认可后方可实施[1]。