造血干细胞移植后骨代谢的紊乱（二）

                                                 北京铁路总医院血液科   吴学宾首都医科大学附属北京世纪坛医院血液内科吴学宾

三。主要临床表现及诊断：

1。骨质疏松(Osteoporosis)

       骨质疏松是器官移植后最常见的骨骼肌肉病变，导致骨密度减低，骨关节病变和骨折。骨质疏松的发病率约为28％－73％，男女之间无差别；骨折的发生率从17％到65％不等。临床表现为骨关节痛，背痛和骨折，但多较晚。超过25％的骨质疏松可以用X放射线诊断，但较好的方法是做骨密度测定（BMD〕，可早期诊断，当BMD低于正常的2。5SDs即可诊断。测定范围以腰椎和股骨颈为佳。[11，29]

2。骨坏死(Osteonecrosis)

       本病表现为骨和/或骨髓的缺血性坏死(nontraumatic ischemic necrosis)。最常受累的部位是髋骨，如果不能及时诊断，由此而导致的5年存活率将从90％降至15％。疼痛是最早和最常见的症状，绝大多数病人都有此症状，但体征缺如。在骨坏死前几个月X放射学仍为阴性。最典型的X表现为骨坏死部位的新月征。核磁共震（MRI〕可发现其早期改变。有报告称MRI对骨坏死的敏感性超过90％。T1显示在正常与缺血骨组织间的低密度分割线；T2显示继发的表明密集血管团块的平行的高密度线。骨循环研究协会（ARCO〕将本病分为5期[11]：

       0期：所有的诊断性检查均正常，诊断仅靠组织学检查。

       I期：MRI和组织学阳性。

       II期：CT和MRI阳性，X放射学阴性。

       III期：新月征，股骨头扁平。

       IV期：关节病变(arthrosis)

3。Calcineurin抑制剂诱导的疼痛综合征（CIPS〕

    CIPS通常发生在移植后3周到14个月，表现为双足对称性的疼痛，有时可放射至踝部和膝部。疼痛的特征为深灼样严重疼痛且因行走或负重而加重。大多数病人不得不使用拐杖或轮椅。稍事休息特别是腿抬高后可感症状减轻。除轻度骨质疏松外，大多数病人足部临床和放射学检查无明显特征。所有病人之血清环孢素水平均高于正常。三期患者，在注射示踪剂（如DPD99m)于1分钟，10分钟和3小时做微量闪烁照相(Scintigraphies)显示足关节和骨的特征性浓集，提示高渗透性(hyperperfusion)，高血管增生(hypervascularity)和高代谢性(hypermetabolism).MRI示胫前关节(talotibial jiont)和软组织水肿，在足骨组织的疼痛部位显示弥漫性骨髓水肿。同时需排除Reflex sympathetic dystrophy, Avascular necrosis, Polyneurophathy, Atherosclerosis, Morton’s neuralgia. [11，26]

四。基本检查手段

    1。代表骨形成的生化指标：骨特异碱性磷酸酶（Bone-specific alkaline phosphate,B-ALP); I型原胶原羟基肽(Type I procollagen carboxyterminal propeptide, PICP); I型原胶原氨基肽(Type I procollagen aminoterminal propeptide, PINP); 降钙素(Osteocalcin);

    2。代表骨吸收的生化指标：血清I型胶原羟基四肽(Type I collagen carboxyterminal telopeptide, ICTP)；尿脱氧尿嘧啶(Urinary deoxypyridinoline, UDOP);  IL－6

    3。影像学检查：

    （1〕。X线

    （2〕。CT

    （3〕。MRI

    （4〕。双量子X线吸收仪(Dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)：用g/cm2表达，然后转换成T和Z分。T分是病人的骨密度（BMD〕与25－29岁同性别正常人比较；Z分是病人BMD与同年龄同性别的整体人群期望值比较。任何年龄，性别和扫描位置的整体Z分都是零。定义2。5％被测值人群其Z分低于－2标准差。按世界卫生组织（WHO〕的标准，若T分低于－2。5诊断骨质疏松，T分在－1到－2。5为骨密度减低。

    （5〕。同位素检测：最常用的是锝99（99m Tc)。可以对全身进行骨扫描并了解病变位置。诊断无并发症的骨质疏松作用不大，但用于诊断骨质疏松造成的锥体骨折更有意义。其特征为在受累部位见线性增加的示踪剂浓集区。在骨折后立即就可以有骨扫描的阳性发现，而且还可以依据不同的密度判断病变发生的不同时间。特别更适合于老年人。

五。预防和治疗

（一〕，预防：

1。减少卧床，鼓励患者多做适量的负重运动，以减少骨去矿化作用。

2。使用新型免疫抑制剂，Azathioprine通常与CSA和皮质激素联合使用，对大鼠的研究没有发现Azathioprine对骨容量有影响，但发现其可增加破骨细胞的数量；Mycophenolate mofetil(MMF)是一种非竞争的游离的单磷酸脱氢酶抑制剂(a noncompetitive inhibitor of inosine monophosphate dehydrogenase)，可替代Azathioprine作为主要的免疫抑制剂应用。目前未发现有任何有意义的对骨骼的负性影响；Rapamycin是一种新的T细胞惰性剂(inactivator)，亦无证据表明可引起骨质丢失，但可能增加骨修复(remodeling)以及减少longtitudinal growth.

（二〕，治疗：

1。双磷酸盐：包括含氮双磷酸盐，不含氮双磷酸盐和含氨基双磷酸盐。目前临床使用较广泛的是含氨基双磷酸盐，其主要作用机制是与骨小梁紧密结合并在被破坏的骨表面上形成高浓度游离的双磷酸盐聚集物，使被损骨骼修复；抑制破骨细胞前体细胞转化为成熟的破骨细胞并促进破骨细胞的凋亡使其功能丧失，减少骨的重吸收；抑制破骨细胞合成释放致痛介质和炎性介质，缓解临床症状。作为预防性措施，若仅BMD减低而无骨质疏松，建议在造血干细胞移植后即予以双磷酸盐，此后每3个月一次；若有骨质疏松或BMD低于正常的2SD，则需要每月一次的连续治疗。

2。激素替代治疗（HRT〕：绝经期妇女应用免疫抑制剂后，要考虑使用激素替代治疗，以减少骨质疏松及由此而产生的骨折发生。但长期的HRT要警惕与激素相关的肿瘤发生。

3。其他药物：骨化三醇 (Calcitriol), 降钙素(Calcitonin), 甲状旁腺素(Parathyroid Hormone), 和Fluoride等可作为辅助治疗。

4。外科治疗：外科手术切除坏死骨病灶。

    对造血干细胞移植后骨代谢紊乱的研究是临床医疗工作者的一个新课题，需要作更多更深入的工作。

参考文献：

1.      Buchs N, Helg C, Collao B,et al: Allogenetic bone marrow transplantation is associated with a preferential femoral neck bone loss. Osteoporos Int. 2001; 12:880-886.

2.      Schimmer AD, Mah K, Bordeleau L, et al: Decreased bone mineral density is common after autologous blood or marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation. 2001; 28:387-391.

3.      Kauppila M, Irjala K, Koskinen P, et al: Bone mineral density after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation. 1999; 24:885-889.

4.      Valimaki MJ, Kinnunen K, Volin L, et al: A prospective study of bone loss and turnover after allogeneic bone marrow transplantation: effect of calcium supplementation with or without calcitonin. Bone Marrow Transplantation.. 1999; 23:355-361.

5.      Schulte C, Beelen DW, Schaefer UW, et al: Bone loss in long-term survivors after transplantation of hematopoietic stem cells: A prospective study. Osteopors Int. 2000; 11:344-353.

6.      Smeets-Goevaers GC, Lesusink GL, Papapoulos SE, et al: The prevalence of low bone mineral density in Dutch perimenopausal women: Eindhoven perimenopausal osteoporosis study. Osteoporos Int. 1998; 8:404-409.

7.      Ebeling PR, Thomas DA, Erbas B, et al: Mechanism of bone loss following allogeneic and autologous hemopoietic stem cell transplantation. J. Bone Mineral. 1999; 14(3):342-350.

8.      Castelo-Braco C, Rovira M, Pons M, et al: The effect of hormone replacement therapy on bone mass in patients with ovarian failure due to bone marrow transplantation. Maturitas. 1996; 23:307-312.

9.      Grotz W, Rreitenfeldt K and Cybulla M: Immunosuppression and skeletal disorders. Transplantation Proceedings. 2001; 33:992-993.

10. Lee WY, Cho SW, Oh ES, et al: The effect of bone morrow transplantation on the osteoblastic differentiation of human bone marrow stromal cells. J. Clin Endocrin Metabol.. 2002; 87(1):329-335.

11. Mertens AC, Ramsay NKC, Kouris S, et al: Patterns of gonadal dysfunction following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation. 1998; 22:345-350.

12. Keilholz U, Max R, Scheibenbogen C, et al: Endocrine function and bone metabolism 5 years after autologous bone marrow/blood-dervied progenitor cell transplantation. Cancer. 1997; 79(8):1617-1622.

13. Wu XB, Rajendren G, Sun L, et al: Amelioration of low-turnover osteoporosis in the GnRH-deficient hypogonadal hyperleptinaemic(hpg) male mouse by estrogen. J. Bone Mineral Res. 2001; 16(Suppl):522.

14. Abe E, Marians R, Wu XB, et al: Direct negative regulation of bone remodeling by thyrotropin(TSH). Evidence from a TSH receptor knocout mouse displaying increased osteoblast and osteoclast formation, osteoclerosis and dieordered mineralization. J. Bone Mineral Res. 2001; 16(Suppl):269.

15. Sun L, Adebanjo OA, Liu XH, et al: Dysfunctional osteoblasts, impaired osteoblastogenesis, reduced bone formation and sever osteoporosis in a Calcineurin Aα null mouse. Molecular implications for understanding immunosuppressant bone loss. J. Bone Mineral Res. 2001; 16(Suppl):137.

16. Jackson J， Riggs M， Spiekerman A，et al： Testosterone deficiency as a risk factor in men： a case-control study。 Am J Med Sci。 1992； 304：4-8

17. Zaidi M, Marians R, Wu XB, et al: Dramatic high turnover osteoporosis and focal sclerosis in a TSH receptor null mouse reveals a critical role for TSH as a negative regulator of bone remodeling. J. Bone Mineral Res. 2002; 17(Suppl):138.

18. Gulko PS and Mulloy AL: Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis, prevention and treatment. Clin Exp Rheumatol. 1996; 14(2):199-206.

19. Mclaughlin F, Mackintosh J, Hayes BP, et al: Glucocorticoid-indiced psteopenia in the mouse as assessed by histomorphometry, microcomputed tomography, and biochemical markers. Bone. 2002; 30(6):1-7.

20. Torrerosa JV: Immunosuppression and bone loss after transplantation. Transplantation Proceedings. 2001; 33:3665-3667.

21. Sprague SM: Mechanism of transplantation-associated bone loss. Pediatr Nephrol. 2000; 14:650-653.

22. Hemenway CS and Heitman J: Calcineurin: structure, function, and inhibition. Cell Biochem Biophy. 1999; 30:115-151.

23. Abe E, Wu XB, Lu M, et al: New insights into Calcineurin Aα function and signaling. J. Bone Mineral Res. 2002;17(Suppl):130.