原发性中枢神经系统淋巴瘤

症状

PCNSL的临床表现也有一定特点，除了颅内占位性病变常见的颅内压增高如头痛、恶心呕吐及视乳头水肿及相应脑区受肿瘤侵犯出现的定位体征之外，神经认知功能障碍发病率较高，可高达83%，常见的症状包括癫痫、记忆力减退、行走不稳、视野障碍、言语模糊以及轻度偏瘫、嗜睡、乏力、记忆力减退、反应迟钝等，这主要是因为PCNSL病灶多位于胼胝体和额叶深部，此部位的病变容易引起精神症状。除了脑部受累，还有 10%-20% 患者有眼部受累，表现为视物模糊或者诉有“漂浮物”。另外，由于PCNSL病程较短，因此临床上若患者一旦出现症状，则发展迅速。因此，临床上对于出现非特异性神经系统症状，影像学发现颅内占位性病变的病例，应当想到PCNSL的可能。

病因

本病病因不明，目前唯一已知的危险因素是免疫缺陷。

检查

（一）影像学检查   

1．MRI：PCNSL的MRI特征是在TIWI呈等或稍低信号，T2WI呈稍低、等或高信号，单个或多个同质病变，较局限，边缘不规则，90% 病变周围伴有不同程度的水肿，通常能够接触到脑脊液表面，增强后肿瘤明显均匀一致增强是本病的特点，为血脑屏障破坏使对比剂渗透到细胞外间隙的结果。 坏死、边缘强化、出血及钙化并不常见。在免疫缺陷患者，可见多发病灶呈环状强化。60%-70% 的患者肿瘤为单发病灶，80%-90%的病灶位于小脑幕上。免疫缺陷患者的临床表现与免疫功能正常患者有所不同，前者为多发病灶且几乎均伴有多系统损害。

2．灌注加权成像（Perfusion- weighted imaging，PWI）：PWI可以准确反映肿瘤血管生成的程度，PCNSL为乏血管肿瘤，故 PWI特征性的表现为肿瘤虽然对比增强明显而血流灌注量不明显增加，但通透性明显增加。可与高级别神经上皮肿瘤鉴别。

3．弥散加权成像（Diffusion- weighted imaging，DWI）和表观弥散系数 (apparent diffusion coefflcient，ADC)：受肿瘤细胞特性影响，如核质比大以及肿瘤细胞密集、细胞外间隙小等原因使弥散减少，DWI呈高信号影，ADC为等信号或低信号。PCNSL的 ADC值低于高级别神经胶质肿瘤。

4．磁共振波谱 (magnetic resonance spectroscopy，MRS)：MRS可以半定量检测到活体组织器官的能量代谢，在显示组织的生化特征方面优于传统MRI。PCNSL患者 N- 乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）下降，脂质、乳酸和胆碱峰增高，虽不具特异性，但对预后的评估具有一定意义。

5．18 氟 - 脱氧葡萄糖 PET（18Fluoro-deoxyglucose positron emission tomography，18FDG- PET）：18FDG- PET对典型的 PCNSL 组织的摄取比正常脑白质高2.5倍，通常能够肉眼识别肿瘤组织。通过 FDG 摄取量能够鉴别 PCNSL 及其他恶性脑肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤，然而 18FDG-PET对于不典型PCNSL如弥散性损害则敏感性较低。1FDG-PET对患者早期初始治疗后评价治疗反应有帮助

（二）立体定向活检    

立体定向活检是明确诊断最有效的方法，有报道活检的敏感性在90%以上，值得注意的是，检查前一定要避免使用糖皮质激素以免降低检出率。40.2%只表达MUM1，均不表达浆细胞标志（如 CD38、CD138）。有报道称PCNSL患者的肿瘤细胞表面还表达 CD10。PCNSL具有较高的增殖活性，Ki- 67阳性指数为50%-70%，甚至超过90%。肿瘤细胞一般呈弥漫性生长，瘤细胞浸润周围正常的脑组织，也可见瘤细胞在正常脑组织的小血管周围形成袖套，该征象为 PCNSL 所特有。瘤细胞周围常混有反应性炎症渗出物，如CD4+CD8+ T 细胞，非瘤性 B 细胞，巨噬细胞，活化的小神经胶质细胞及活化的星形胶质细胞。

（三）脑脊液分析    在某些情况下，由于病变的位置而无法进行活检。由于PCNSL是一种高侵袭性肿瘤，鉴别脑脊液中的标志物则成为尽快明确诊断的手段之一。

1．细胞病理学及流式细胞术分析：脑脊液细胞病理分析是诊断脑膜恶性肿瘤的金标准，80% 的PCNSL 患者有软脑膜受累，然而，Pappenheim 染色的细胞病理学检查的敏感性和特异性都较低，需要反复腰穿才可能诊断。因此多数患者仍需采取免疫细胞化学方法（如检测B细胞表面标志包括CD20、CD10、Bcl-6、MUM1 及 Ki-67）进行辅助诊断。 流式细胞术检测是目前诊断很多血液系统恶性肿瘤的重要方法，该方法的优点还在于需要的样本细胞数较少，根据细胞大小、胞内颗粒复杂程度及表面抗原分析，能够区分出淋巴瘤细胞及反应性淋巴细胞。一项回顾性研究纳入35例累及CNS的淋巴细胞增殖性疾病患者，结合流式细胞免疫表型分析及细胞病理学检查的方法，相比单独采用细胞病理学检查，脑脊液检出率增加 50%。另一项研究也表明，采用流式细胞术可提高恶性淋巴瘤的检出率。最近有研究者检测30例PCNSL患者脑脊液，发现流式细胞术的敏感性为 23.3%，而细胞病理学方法为 13.3%。

2．蛋白标志：脑脊液蛋白分析包括抗凝血酶、可溶性CD27、免疫球蛋白轻链，可辅助诊断PCNSL。肿瘤组织中高表达的MYC、Bcl-2及Bcl-6可能预示着不良预后。

3．miRNA：在很多肿瘤包括白血病和淋巴瘤患者中都发现存在miRNA的异常表达。在脑脊液中也发现了miRNA，脑脊液中 miRNA比细胞具有更高的稳定性，有报道称，相比炎性CNS疾病或其他神经性疾病，PCNSL患者脑脊液中mir-21、mir-19Bl、mir92Al显著增高，因此可以作为鉴别诊断的方法之一。

诊断

诊断依据：根据WHO2008分类诊断原发CNS淋巴瘤，并且必须要免疫组化的结果，主要标记包括所有的B细胞标志（CD19, CD20, PAX5）、BCL6、MUM1/IRF4和CD10。对于疑难病例，如既往用过类固醇治疗的患者，免疫球蛋白基因家族PCR分析可能有助于诊断。 如果疑似为原发CNS淋巴瘤，所有患者必须要做至少一次HIV检测，一次腰椎穿刺（无禁忌症可进行）和一次眼部检查（眼底镜裂隙灯检查），包括无眼部症状患者。 脑脊液或玻璃体液中发现有淋巴细胞，临床和影像学检查高度考虑为原发CNS淋巴瘤，可能不需要再行立体定位脑活检来确诊。一般情况下，通过细胞学来诊断原发CNS淋巴瘤可能比较困难，这时候可以请病理科医生会诊来帮助诊断。如果仍有疑问，则应进行脑活检。 从脑脊液或玻璃体液中收集的细胞立即进行免疫分型检测可能会增加诊断的敏感性。 非典型或可疑细胞和序列中B细胞单克隆性的存在，脑脊液中免疫球蛋白基因重排的PCR分析可能导致假阳性结果。因此，除了存在临床上高度疑似CNS淋巴瘤的患者，淋巴细胞的克隆证据不足以诊断原发CNS淋巴瘤。 如果某份B细胞单克隆的标本出现了非典型或可疑细胞，而脑脊液或玻璃体液PCR分析提示有免疫球蛋白基因重排，可能是假阳性结果。因此，除非临床上高度考虑为原发CNS淋巴瘤，否认淋巴细胞克隆不足以诊断原发CNS淋巴瘤。 

分期   系统性的分期主要考虑以下因素： 体格检查、骨髓活检、睾丸超声波扫描、胸腹部和盆腔CT扫描；此外，全身氟脱氧葡萄糖 -PET可能优于全身CT扫描和睾丸超声波扫描。 

治疗

（一）外科手术    

手术摘除肿瘤可能暂时缓解神经症状，但无益于预后。目前，对于影像学检查考虑为PCNSL的患者通过立体定向活检及神经病理分析明确肿瘤性质。在立体定向活检前，应避免使用激素类药物，否则可能会干扰PCNSL组织病理诊断。然而对于可能危及生命的颅内高压等情况，可在活检前使用激素。

（二）放射治疗

（三）化疗  

化疗在治疗PCNSL中具有重要地位，然而由于CNS存在血一脑脊液屏障（BBB），使得化疗效果受到一定限制。与外周淋巴瘤相比，治疗时要注意：

①剂量相对要大；

②选择能通过BBB的药物。根据药物能否通过BBB可将药物分为3组：①药物几乎无法通过BBB，效果十分有限，如蒽环类、长春新碱、环磷酰胺；

③药物具有中等能力通过BBB，能够大剂量使用以达到在CNS的治疗浓度，如MTX、阿糖胞苷（Ara-C）；

④使用常规浓度即可在CNS达到治疗浓度，如糖皮质激素和替莫唑胺。 治疗后疾病进展或复发的PCNSL患者应考虑进一步化疗（全身或鞘内）、再次放疗或给予最佳支持治疗，也可考虑大剂量化疗序贯造血干细胞移植。

预后

年龄和体能状态是影响 PCNSL 患者预后的重要因素，提示预后较差的 5 个因素包括：

①年龄>60 岁；

②采用美国东部肿瘤协作组 (EasternCooperative Oncology Group，ECOG) 评分标准评价体能状态为 2-4 级；

③血清乳酸脱氢酶增高；

④脑脊液蛋白质含量增高；

⑤脑实质深部受累。在病理形态学方面，血管增生提示预后不良，反应性血管周围 T 细胞浸润提示预后良好。