IgG4相关性淋巴结病与淋巴瘤

【摘要】IgG4在IgG中是最小的亚群，近年来一种并不多见的以淋巴结及一系列结外部位出现硬化性损害伴随受累部位IgG4亚型浆细胞增多、血清IgG4水平升高以及经常出现自身抗体等表现为特征的系统性疾病经常被报道，该病现在一般被称为IgG4相关性疾病（IgG4-RD），对糖皮质激素治疗反应良好。一些研究者认为IgG4-RD有可能最终发展为淋巴瘤。本综述阐述了与IgG4-RD相关的淋巴结病变，探讨了病变淋巴结中IgG4+浆细胞增多的意义。同时结合文献讨论了与IgG4-RD相关的淋巴瘤以及IgG4-RD患者发生淋巴瘤风险。北京大学第一医院血液内科王文生

【关键词】：IgG4相关性疾病; 淋巴结病; 淋巴瘤

结外部位的IgG4-RD 

IgG4相关性疾病最突出的特点是常发生于结外器官，特别是常发生于但不仅限于具有外分泌腺的实质性器官。患者受累的多个结外病灶可以同时出现或相继出现1-5 。受累部位更常见于胰腺（自身免疫性胰腺炎、1型胰腺炎或IgG4相关性胰腺炎）、颌下腺（IgG4相关性慢性涎腺炎或Küttner肿瘤）以及腹膜后（腹膜后纤维化）和眼眶。眼眶IgG4-RD还包括泪腺受累（硬化性泪腺炎）及眼眶软组织受累（硬化性眼眶炎）或两者兼有。受累部位的组织学检查可以显示不同程度的淋巴浆细胞浸润、硬化性改变和闭塞性静脉炎。IgG4+浆细胞丰富且IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞的比例是增加的。具备上述这些组织学特点结合IgG4+浆细胞的量和比例可以考虑IgG-RD的诊断6。

结外IgG4-RD患者通常存在一项以上的实验室检查异常包括血清IgG4升高；血清IgG升高；血清IgE升高；多克隆高丙种球蛋白血症；血沉增快以及C反应蛋白、类风湿因子、抗核抗体升高；贫血等。IgG4-RD患者经常同时伴有淋巴结病，淋巴结病灶可以临近或远离结外硬化性病灶7。淋巴结病有时会出现在没有结外硬化性病灶的情况下，随后出现结外硬化性病灶7-10。

IgG4-RD中的淋巴结病

据报道，慢性硬化性涎腺炎和泪腺炎等IgG4-RD病例的淋巴结病变的组织学检查的表现包括滤泡增生，有时伴有滤泡间浆细胞增多11,12 及IgG4+浆细胞增多13。这些报道主要来自亚洲，可能西方人IgG4相关性淋巴结病更少见。

IgG4-RD患者有时表现为显著的泛发的淋巴结病，常同时合并结外病变7,14-16 。

结外受累病灶可以出现在淋巴结病发生之前14,发生之后7 ,或与淋巴结病同时发生7,15,16 。 在某些病例，患者起初表现为单发淋巴结病灶，后来进展为多发淋巴结病灶和结外IgG4-RD8-10 ,或者，结外IgG4-RD 患者可能只在其结外病灶部位发生淋巴结病7 。这些患者大多数为60~80岁老年人，男性远多于女性。象其他IgG4-RD患者一样，存在淋巴结病的患者可以出现贫血；血沉增快；自身抗体；血清IgG、 IgG4及 IgE 升高7,10,14,16；外周血嗜酸粒细胞增多症10以及发热（罕见）15, 尽管一般情况下全身症状轻微或缺如17。

Cheuk等认为对于淋巴结病患者，如果具有IgG4相关淋巴结病的病理学特征，即使结外病变缺失，但由于这群患者老年男性居多、血清IgG4升高、存在自身抗体以及对皮质类固醇激素治疗敏感，很可能确实存在IgG4-RD7。

“特征性”病理改变并不完全具有特异性，诊断时还应评估是否存在IgG4-RD的其他特征。

淋巴结病变的5种组织学类型已确立，每种类型中均显示有IgG4+浆细胞数量增加，以及IgG4+浆细胞所占IgG+浆细胞的比例增高。应选取3个含有IgG4+浆细胞最多的高倍视野(hpf)作为鉴定视野，以计算IgG+和IgG4+浆细胞的数量，用这3个hpf中浆细胞数量的平均值作为结果。一般认为IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞的比例至少要达到40%，才符合诊断标准，但通常比例会更高7。其他如每个hpf中IgG4+浆细胞应>50个通常也是需要的18。但是，新的共识提出在淋巴结，每hpf中IgG4+浆细胞至少应>100，用以提高诊断的特异性6。病理类型（1）~（4）较（5）更常见。

IgG4相关淋巴结病的病理类型如下：

（1）Castleman病样：淋巴结结构得以保留，淋巴窦未闭塞。生发中心滤泡显示不同程度的退化，小血管可能穿入滤泡。滤泡间区域包含的浆细胞以及血管增多。B细胞通常局限于滤泡内，而滤泡间的淋巴细胞几乎都是T细胞。这些表现与Castleman病非常相似，尤其是浆细胞型Castleman病7。但其他特征如：出现大量IgG4+浆细胞、滤泡间嗜酸粒细胞浸润、年长发病、IL-6及C反应蛋白水平正常或仅轻度升高等更支持IgG4相关淋巴结病而非Castleman病16。

（2）滤泡增生型：淋巴结显示滤泡显著增生，伴有滤泡间浆细胞增多7，同时生发中心经常出现很多浆细胞及浆细胞样细胞16。嗜酸性粒细胞常分散于滤泡间16。

（3）免疫母细胞与浆细胞致滤泡间扩张：一些滤泡被扩张的滤泡间区域分离，滤泡间区域被淋巴细胞、成熟及不成熟的浆细胞、免疫母细胞、少量具有透明胞浆的淋巴样细胞以及树枝状的高内皮小静脉充填，同时伴有结构的扭曲。滤泡可能表现为传统的反应性滤泡，也可能为萎缩性滤泡。淋巴窦是开放的。滤泡间包含B细胞、T细胞以及很多IgG+浆细胞16。上述表现可能导致疑诊为淋巴瘤，尤其是血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。不支持点在于不存在滤泡树突状细胞网在滤泡外的扩张以及未发现CD10+T细胞。且血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者一般均会出现全身症状诸如发热等，而IgG4-RD患者一般不会。

（4）生发中心进行性转化样（PTGC）:在典型反应性滤泡的背景中出现分散的进行性转化的生发中心。这些滤泡因小的“套区类型”的淋巴细胞数量增多、扩张及浸润和替代生发中心而扩大变暗 。该型常包含大量浆细胞及浆样细胞。浆细胞可以出现在PTGC区域或其他反应性滤泡中。滤泡间含有小淋巴细胞、浆细胞、嗜酸粒细胞及免疫母细胞等10,17 。IgG4+浆细胞几乎完全存在于滤泡中而不是滤泡间10。该型具有独特的临床及病理特征。一项研究显示，符合PTGC型的无症状患者，几乎都存在颌下淋巴结病或合并颈部淋巴结病10 。其部位特征非常有意义，因颌下腺是IgG4-RD 常见受累部位。该型患者大多为中老年人（98%大于40岁），常存在过敏性疾患、外周血嗜酸粒细胞增多以及血清IgG4和IgE升高。随访中，大约50%的患者发生结外病变，常累及颌下腺和/或泪腺，也会出现远处受累包括纵隔、肾脏、胰腺等10 。结外部位活检符合IgG4-RD的诊断。因此， PTGC型存在发生结外病变的较高风险。但该型病理特征并不能涵盖患者的所有淋巴结。PTGC型患者的反应性淋巴结增生，并非IgG4相关，几乎不存在IgG4+浆细胞以及滤泡间嗜酸性粒细胞增多10 。PTGC型也可见于年轻患者，但这类患者并无“颌下淋巴结易受累”的特点。

（5）炎性假瘤样:该型不常见，其特征是淋巴结被硬化组织部分替代，有时呈席纹状，伴有淋巴细胞、浆细胞和嗜酸粒细胞呈不同比例混合浸润。其组织学特征与结外IgG-RD 的硬化性损害非常相似17。

常见不同病理类型混合共存的现象。例如，一些淋巴结具有滤泡增生型特征，但同时伴滤泡间扩张存在（2型与3型的混合型），或滤泡增生型（2型）伴PTGC型（4型）存在。与结外IgG-RD不同的是，在淋巴结，除5型之外，硬化性损害与闭塞性静脉炎并不常见。毛囊周围肉芽肿有时可以见到，但显著的肉芽肿性炎症及明显的中性粒细胞浸润与凝固性坏死是非常少见的17。

无论哪种病理类型，浆细胞均呈多型性，HHV8检测一般阴性，且不应检测到单克隆性B或T细胞16 。偶然会遇到一些滤泡增生病例，滤泡间也有很多浆细胞，其中一些滤泡，出现κ与λ轻链比例明显偏移，以至于在某些生发中心，出现κ或λ轻链过剩的现象。κ较λ过剩更常见。但通过PCR方法并没有鉴定出单克隆细胞群。对这一现象的解释还不确定。生发中心可能起源于数量非常少的B细胞增生19 ，所以其某种轻链占优势并不一定说明一种异常B细胞克隆的存在。因此，如果这些浆细胞来源于生发中心，那么在某些滤泡中轻链表达出现偏移也就并不意外。然而，如果上述浆细胞来源于生发中心后细胞（细胞先在别处发育而后浸润滤泡），这时某种轻链占优势则提示可能出现了新的克隆。这可能提示IgG4-RD 与淋巴瘤发生有一定联系。

有时淋巴结内IgG4+浆细胞增多但又不符合上述任何一种类型。如某例患者，女，60岁，先出现双侧耳后淋巴结肿胀，但可自发缓解，而后出现全身淋巴结肿大，最大者直径达3 cm，同时伴有贫血、血清IgG升高(4776 mg/dL)、血清IgG4升高(1330 mg/dL)、ANA阳性，但无结外病变或某种自身免疫病病史20 。颈部与腹股沟淋巴结活检显示淋巴结滤泡增生和退化，滤泡间为肉芽肿性炎症，表现为多核的Langerhans型巨细胞、多型性浆细胞（IgG4:IgG 为 0.70）、淋巴细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞、免疫母细胞、中等大小淋巴样细胞、少量霍奇金样细胞、树枝状高内皮静脉以及梭形的肌纤维母细胞浸润。另外，在一些散在的淋巴样细胞中出现EB病毒（EBV）阳性【应用原位杂交方法检测EBV编码的 RNA (EBER) 】。EBER+细胞大多数为小细胞但有时为中等大或大细胞。该患者对口服糖皮质激素反应良好20。但肉芽肿形成与中性粒细胞浸润对于IgG4-RD是不常见的。另外老年患者的反应性淋巴结中出现EBV也提出了是否存在“年龄相关的EBV+的反应性淋巴结增生症”的问题。在最近一项针对前者的相关研究中，有一组患者表现为全身淋巴结肿大，伴有淋巴结副皮质区浆细胞增生、上皮样肉芽肿形成以及免疫母细胞浸润，常见EBV+细胞21，与上述病例类似。因此上述这个特殊病例是属于年龄相关的EBV+的反应性淋巴结增生症还是属于IgG4相关淋巴结病值得探讨。随着进一步研究，IgG4-RD 的新的组织学类型可能被认定。

并非具备IgG4相关淋巴结病组织学特征的患者都存在IgG4-RD

有时患者具有IgG4相关淋巴结病的组织学特征，但其中只有部分患者出现IgG4+浆细胞数量升高。一项美国研究选取了26个病例的淋巴结，其组织学类型符合Cheuk等报道的3种之一（Castleman样、滤泡增生型及滤泡间浆细胞增多型）7，但仅有一个病例的淋巴结存在IgG4+浆细胞数量和比例的升高22。通过长期随访，该病例并未出现IgG4-RD的其他特征。另一项来自美国的研究，作者鉴定了29例IgG4+浆细胞数量增多(>50/每高倍视野)以及比例增高(>40%)的患者，其组织学特征提示IgG4相关淋巴结病23。其中常见的组织学特征包括滤泡增生、滤泡间浆细胞增多、生发中心进行性转化样、滤泡间扩张、不同程度纤维化、组织细胞增多等。在某些病例，其特征常暗示浆细胞型Castleman病。这些病例与亚洲病例有所不同。患者年纪相对较轻，中位年龄为57岁（19-83岁）。女性居多（女性19例，男性10例）。但报道中几乎没有临床与实验室信息，如是否存在结外病变及淋巴结病的累及范围、血清IgG/IgG4/IgE水平及对治疗的反应等，故无法明确其临床意义。

一项研究发现具有某一组织学特征的淋巴结经常存在IgG4+浆细胞数量和比例的增加。因此，伴有IgG4+浆细胞数量和比例增加的孤立性淋巴结病患者，其中多数是否真正存在IgG4-RD（并非常见病），尤其当遇到反应性淋巴结增生伴有丰富IgG4+浆细胞的年轻患者。人们推测，至少其中部分患者的孤立性淋巴结病是由于Th2细胞对某些与IgG4-RD无关的刺激因素发生反应而活化所导致的。事实上，在很多种与IgG4-RD明显不同的炎症和肿瘤性疾病中，均可以发现IgG4+浆细胞增多的现象 24,25。

然而，与IgG4-RD 伴随的及与IgG4-RD不相关的淋巴结病，其病理表现是类似的，且在发生淋巴结病的时候，常无法得到有效资料来判定哪个患者已存在或将来要发生IgG4-RD ，以及哪个患者只是存在孤立性淋巴结病。

因此在临床实践中，当遇到一个淋巴结，其特点提示IgG4相关淋巴结病，需要进行IgG及IgG4的免疫荧光染色及其他相关检测。如果IgG4+浆细胞的数量和比例增高，应诊断为：反应性淋巴组织增生伴IgG4+浆细胞增多。并添加注释：IgG4+浆细胞的意义未明。提示患者可能存在IgG4-RD，该病特征还包括结外硬化性病变，以及血清IgG4升高等。反应性淋巴组织增生伴IgG4+浆细胞增多也可能发生于局部淋巴结，与IgG4-RD无关。请结合临床考虑。

IgG4-RD与淋巴瘤

关于IgG4-RD是否可以导致淋巴瘤最近引发人们关注，2001年，1例发生于慢性硬化性涎腺炎基础上的MALT （边缘带）淋巴瘤被报道26 ，该报道也率先把慢性硬化性涎腺炎作为IgG4-RD的一个类型，由于未进行免疫荧光检测，故淋巴瘤与IgG4-RD的明确关系并未得到证明。过去几年中，很多关于IgG4-RD与淋巴瘤相关性的报道发表。第一篇报道了3例眼附属器淋巴瘤（2例MALT 淋巴瘤，其中1例发生大细胞转化，以及1例滤泡淋巴瘤）发生于IgG4相关硬化性泪腺炎基础上，另外3例眼附属器MALT淋巴瘤，在硬化性炎症背景上可见大量IgG4+浆细胞27。

随后其他作者也报道了一些“起源于” IgG4-RD 的淋巴瘤。这些淋巴瘤具有明显特征。患者年龄范围为48~90岁，大多为60岁~70岁。男性为女性的3倍28-36 。其IgG4-RD 的最常受累部位是眼眶（硬化性泪腺炎或硬化性眼眶炎） 27,31,33,35,36。一些患者存在自身免疫性胰腺炎30,32 ,但慢性硬化性涎腺炎28,30 、硬化性胆管炎34及颈部软组织硬化性炎症罕见28 。患者有时也存在淋巴结病28 ，但淋巴瘤发生于存在结外病变的患者。淋巴瘤诊断常与IgG4-RD 同时或在IgG4-RD 诊断之后。其中1例在诊断淋巴瘤的10年之后被诊断为IgG4-RD 35 ，尽管患者在淋巴瘤发生之前有可能长期存在未被识别的IgG4-RD 。

IgG4-RD相关淋巴瘤的最常见类型是结外边缘带淋巴瘤（MALT淋巴瘤）

27-29,31,35,36 。其他有1-2例报道的淋巴瘤类型包括滤泡淋巴瘤27 、原位滤泡淋巴瘤33 、弥漫大B细胞淋巴瘤30 以及外周T细胞淋巴瘤34 等。淋巴瘤几乎均起源于结外部位，也常是IgG4-RD 的累及部位。淋巴瘤一般更多发生于眼附属器。如果病变发生于表浅部位如眼附属器，应进行外科活检切片以明确是否存在淋巴瘤以及相关的IgG4-RD 。如果淋巴瘤可疑病变不易得到，如位于胰腺部位，可以进行穿刺活检，以明确是否为淋巴瘤或IgG4相关胰腺炎，但因取材量少，常难以对二者进行同时诊断。

  1篇个案报道患者存在自身免疫性胰腺炎，同时其淋巴结存在小淋巴细胞淋巴瘤32 。作者认为胰腺炎与小淋巴细胞淋巴瘤伴发可能是巧合，但也表示，一些慢性淋巴细胞白血病患者确实存在自身免疫病的表现，有时自身免疫病出现在淋巴瘤之前，提示二者的发病机制可能存在关联。

2篇报道各报道1例患者发生了2个MALT淋巴瘤，1例是同时发生的29，另1例是异时发生35。应用PCR技术检测显示每位患者的淋巴瘤均来自不相关的2个克隆。还有1例患者在颈部软组织IgG4-RD的基础上，同时发生了结外MALT淋巴瘤与淋巴结经典型霍奇金淋巴瘤28 。霍奇金淋巴瘤发生部位的淋巴结显示存在IgG4相关淋巴结病。因此，基于上述3位患者在IgG4-RD基础上均出现2种不同的淋巴瘤，强烈提示IgG4-RD在促进淋巴瘤发生的过程中起重要作用。

IgG4-RD发生淋巴瘤的危险程度是不确定的。Cheuk等发现大约10%的IgG4+慢性硬化性泪腺炎患者合并淋巴瘤，但也怀疑这一比例可能被人为放大了，因其病例大部分来自会诊27 。在一个17例眼附属器IgG4-RD患者的研究中，2例患者显示存在IgH单克隆重排31 。另一个研究显示10例眼附属器IgG4-RD患者中有1例出现克隆性B细胞13。在另一项14例眼附属器IgG4-RD研究中， 2例（14%）存在轻链限制性表达的浆细胞证据37 。其中1例病理符合MALT淋巴瘤且PCR发现克隆性B细胞37。这些结果提示大约10%，或者更多的IgG4+硬化性泪腺炎或硬化性眼眶炎患者可能与淋巴瘤的发生有关，即使不是显性淋巴瘤，也至少与克隆性B细胞的存在有关。在一项111例IgG4-RD（包括101例自身免疫性胰腺炎）患者的研究中，其中3例在IgG4-RD诊断后随访的3~5年中发生了B细胞淋巴瘤（2例为弥漫大B细胞淋巴瘤，1例为B细胞淋巴瘤未具体分型）30 。这3例患者均存在淋巴瘤的结外受累病灶，但淋巴瘤没有出现于任何一处IgG4-RD受累病灶30 。如果以上数字具有代表性，它将提示IgG4-RD确实可以作为淋巴瘤发生的重要危险因素。

一项研究发现，在眼附属器MALT淋巴瘤病例中，有9%的患者存在IgG4+浆细胞比例升高（占IgG+浆细胞比例>40%），IgG4+浆细胞是否为恶性克隆的一部分并不清楚，但提示患者先前存在IgG4-RD。存在IgG4+浆细胞增多的眼附属器MALT淋巴瘤具有独特的组织学和血清学特征36 ，其淋巴结存在硬化性及反应性滤泡，实验室检查显示血清IgG、IgG4、IgE及sIL-2R水平升高。但另一项眼附属器淋巴瘤的病例研究显示，在MALT淋巴瘤中，尽管存在反应性滤泡或反应性滤泡的残余，但硬化性病变并不常见38。

在IgG4-RD中，淋巴组织活化和增生以及慢性抗原刺激使淋巴瘤发生风险增高是可能的，但还需进行更多研究以确定这种可能性以及评价不同IgG4-RD亚型患者发生淋巴瘤风险的差异。

IgG4+ B细胞淋巴瘤

某些淋巴瘤患者其淋巴瘤中的浆细胞均为IgG4+。相关报道的病例包括3例眼眶淋巴瘤27 以及6例硬脑膜淋巴瘤39 ，且均为结外边缘带淋巴瘤（MALT淋巴瘤）。这些眼眶及硬脑膜淋巴瘤均与硬化性病变有关。另一个淋巴结边缘带淋巴瘤病例也被报道40。其淋巴瘤病灶包含了反应性滤泡和大量成片的IgG4+浆细胞伴带状纤维化，其形态学及免疫表型特征都提示浆细胞型Castleman病。这些病例均无已记载的IgG4-RD的病史证据，这也说明淋巴瘤伴有IgG4+浆细胞分化的确可以发生。相关硬化性病变的意义仍不明确。是否患者先前就存在未被认识的IgG4-RD，但也有可能是淋巴瘤导致了硬化性病变。

一项研究通过对18例硬脑膜MALT淋巴瘤患者检测其IgG4，发现其中6例IgG4+。IgG4在这组患者如此“普遍”表达的原因还不清楚。起源于硬脑膜的最常见的淋巴瘤类型是MALT淋巴瘤。患者多为中年人，女性显著多于男性41-43 。IgG4+硬脑膜MALT淋巴瘤大多数发生于女性（5/6患者为女性），其发病年龄一般低于IgG4-RD 患者（5/6患者＜55岁）。而IgG4-RD患者一般以老年男性居多。另外，硬脑膜淋巴瘤的疾病过程本身就常与硬化性病变有关，故将这些淋巴瘤归因于IgG4-RD要小心。因此，总的来说，除了在硬脑膜淋巴瘤中所占比例意外增高，IgG4+硬脑膜MALT淋巴瘤的临床和病理特点与其他硬脑膜淋巴瘤是相似的。

结论：

淋巴结病是IgG4-RD的常见表现，但还存在一些问题未得到解决。首先，可能目前已经定义的病理类型尚不能完全涵盖IgG4相关淋巴结病的所有病例，将来会有新的类型被定义。其次，在一些病例，IgG4相关淋巴结病的组织学特征与某些疾病的组织学类型有重叠，如上面提到的一个病例，其存在IgG4相关淋巴结病的一些特点，而另一些特征又符合EBV+年龄相关淋巴组织增生症。因此对于这些特殊病例需要建立IgG4相关淋巴结病诊断的金标准。第三，应进一步探讨IgG4相关淋巴结病在不同人种中的不同特点。第四，也是最重要的：具有IgG4相关淋巴结病特征的孤立性淋巴结病变的意义是什么？是否这些患者存在进展为IgG4-RD的更高风险，或者这些组织学改变是偶然出现的，并不意味着将来一定进展为IgG4-RD，这些问题需要在将来得到解决。

已发表的文献提示IgG4-RD可能与淋巴瘤发生的高风险相关，但是围绕这一主题积累信息仅始于几年前，需要更多研究以澄清这些相关淋巴瘤的临床与病理特征。一些IgG4+边缘带淋巴瘤已被报道。是否这些淋巴瘤发生于IgG4-RD基础之上还需进一步研究。